機制完全不同的免疫治療葯終於在國內上市，肺癌病人又有新葯可用

2021年10月12日，百時美施貴寶宣布，全球首個CTLA-4抑製劑伊匹木單抗注射液正式在中國上市，商品名：逸沃。

什麼是CTLA-4抑製劑？

CTLA-4全稱是全人源化細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4，又名CD152，是一種白細胞分化抗原，是T淋巴細胞上的一種跨膜受體，表達於活化的CD4+和CD8+T細胞。CTLA-4通過與抗原細胞表面的受體結合，下調免疫應答，終止免疫反應。也就是說，CTLA4參與免疫負調節。

對於器官移植病人來說需要抑制免疫反應來防止器官排異，一些自身免疫性疾病由於免疫紊亂，需要免疫抑製劑來控制病情，基因重組的CTLA-4抗體可在體內外有效、特異地抑制細胞和體液免疫反應。

而惡性腫瘤的治療則相反，需要調動提高機體免疫反應來殺腫瘤細胞。所以就需要抑制CTLA4的免疫負調節作用，達到負負得正的效果。於是就研製出CTLA-4抑製劑，通過抑制CTLA-4分子，能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。

關於CTLA-4抑製劑的研發，實際上要比目前火熱的PD1/PD-L1抑製劑要早，然而最初的研究中，伊匹木單抗由於單葯有效率低以及副作用較大的缺點，被PD1/PDL1抑製劑「後來者居上」。後續進一步研究發現，CTLA-4抗體獨特的臨床價值體現在兩方面，致敏性和長效性。

致敏性體現在CTLA-4 抗體能夠改變機體免疫應答狀態，從而提高其他治療的有效性。也就是說它屬於一種免疫增強劑，雖然其單葯有效率低，但與PD1/PD-L1抑製劑聯用，當其左膀右臂，可以獲得1+1＞2的作用。

長效性體現在CTLA-4抗體可調節免疫記憶細胞，也就是說其有誘導長期免疫記憶的功能，對於免疫系統的激活作用持續時間長久。

伊匹木單抗是第一個也是目前唯一在國內獲批的CTLA-4抑製劑。早在2011年，伊匹木單抗就被美國FDA批准用於晚期黑色素瘤的治療。在肺癌領域，2020年05月，美國FDA批准了納武利尤單抗（O葯）+ 伊匹木單抗(Y葯)聯合療法用于敏感基因突變陰性、PD-L1≥1%的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。2021年NCCN指南中，對於基因檢測敏感基因突變陰性，PD-L1表達陽性晚期非小細胞肺癌，O+Y的雙免疫治療均被列入1級推薦。

值得一提的是：

1.目前伊匹木單抗在國內剛上市，價格昂貴，但有贈葯政策。

2.目前國內批准的適應症是：伊匹木單抗注射液與PD-1抑製劑納武利尤單抗注射液聯合，用於不可手術切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤（MPM）成人患者。其他癌種使用仍屬於超適應症。

3.由於CTLA-4抗體對免疫系統激活能力強大而持久，更容易產生免疫相關不良反應，使用前需充分評估。免疫相關不良反應可能發生在任何器官系統，而最常見的是結腸炎、肝炎、皮炎（包括中毒性表皮壞死松解症）、神經病變和內分泌疾病。

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