腦是非小細胞肺癌（NSCLC）常見轉移部位，30% NSCLC患者在整個疾病過程中會發生腦轉移，一半的患者初診時發現，一旦出現腦轉移，患者的預後會很差，中位總生存時間（overall survival，OS）約3-14.8月，目前全身治療選擇仍然不能滿足臨床需要。
免疫療法作為一種非常有效的新興的癌症治療方法被臨床廣泛接受，免疫檢查點抑製劑（ICI）被認為是迄今為止最成功的免疫療法。
腫瘤免疫治療通常以免疫細胞為靶點，通過恢復免疫細胞的功能達到抗腫瘤的效果，可帶來長期的持續臨床獲益。
近年來，美國FDA陸續批准了多個免疫檢查點抑製劑（ICI）的臨床適應症，主要包括PD-1/PD-L1抑製劑和CTLA-4抑製劑。我國也有多個PD-1單抗獲批上市，大大增加了腫瘤患者對藥物的可及性。
但是對於非小細胞肺癌伴有腦轉移的患者，絕大部分臨床試驗將腦轉移患者排除在外；只有入組的小部分無癥狀或得到控制的腦轉移患者及回顧性分析的結果，我們今天做一具體分析。
腦轉移機制：
腫瘤細胞先從原發灶進入血液循環，之後因血流剪切力的降低以及自身分泌的細胞因子作用而粘附於血管內皮，在VEGF和TAM（腫瘤相關巨噬細胞）的幫助下遷徙至血管外並通過刺激新生血管而不斷生長發生轉移，一旦進入腦實質，顱內的免疫微環境便開始發揮作用，星型細胞和小膠質細胞扮演重要角色。活化的星型細胞加速腫瘤增殖和腦內組織侵襲，分化為M2型的小膠質細胞則開始在腫瘤周圍形成一層緻密的膠囊式的保護罩，防止浸潤淋巴細胞的侵襲。
曾經認為正常情況下腦是一免疫豁免器官，沒有淋巴細胞浸潤，而且腦實質還會分泌免疫抑制因子，IDO、TNF-b等，最近才很明確中樞神經系統（CNS）並非免疫豁免而是免疫獨特，是通過腦膜進行持續免疫監視；而且T細胞可以透過血腦屏障和血腫瘤屏障；在腦轉移出現時，顱內免疫免疫微環境發生變化，活化的淋巴細胞廣泛浸潤，其中既包括細胞毒性T細胞，也包括免疫抑制或耗竭型T細胞，此外還有大量單核細胞浸潤。
有學者對116例發生腦轉移的標本進行分析，顯示PD-L1表達26.2%；超過50%的標本出現CD3、CD8或CD45RO+的TIL浸潤，而浸潤程度和腦組織水腫以及患者的預後密切相關，為免疫治療發揮作用的環境基礎。
對於肺癌腦轉移，免疫治療發揮作用的機理決定了藥物本身是否通過血腦屏障並不重要，影響療效的關鍵是是否動用更多的具有殺傷力的T細胞更多進入腦實質的腫瘤周圍組織，動物模型顯示相比於沒有顱外轉移灶的患者，出現顱外轉移灶患者顱內病灶對ICI的反應率更高；進一步研究發現，提高腫瘤應答的原因並不在於擴增了顱腦浸潤淋巴細胞的數量，而是通過將顱外的T細胞轉運至顱內而完成對殺傷作用，即調集有限的TIL，集中T細胞的優勢完成對腦轉移的殺傷。
2016年《Lancet oncology》發佈了帕博利珠單抗在未經治療的惡性黑色素瘤和NSCLC腦轉移患者中的開放標籤前瞻性II期臨床研究，該研究的研究對象是：未經治療的惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌腦轉移患者；至少一個轉移灶最長徑在5-20mm之間；無相關的神經癥狀或激素治療；非小細胞肺癌患者需PD-L1表達陽性。給藥方案：帕博利珠單抗10 mg/kg，2周1次。研究終點：腦轉移灶緩解率。
結果：18例黑色素瘤腦轉移患者中有4例（22%）緩解；18例NSCLC腦轉移患者有6例（33%）緩解；帕博利珠單抗在惡性黑色素瘤和NSCLC腦轉移患者中觀察到有效性和可耐受的安全性。這一結果表明帕博利珠單抗在未經治療或進展的腦轉移患者中具有一定療效。
同年ASCO會議上一項CheckMate063& CheckMate 017 & 057 匯總分析結果顯示經治的非小細胞肺癌腦轉移患者使用納武單抗治療比使用多西他賽治療中位OS更長（8.4月vs.6.2月），而納武單抗不良反應的發生率低於多西他賽。
2016年ESMO會議上一項意大利EAP真實世界研究：一項研究分析了在意大利用納武單抗（nivolumab，Opdivo）後線治療NSCLC（非小細胞肺癌）腦轉移患者的真實世界療效。該試驗共納入了153個參與EAP（expande access program）項目中心的1588例NSCLC患者，共409例患者在基線就有腦轉移，佔了超過四分之一（26%），意味着真實世界腦轉移發生率並不低。這409例患者中，有29%用過激素治療，18%用激素同步放療，59%做過腦部放療。值得注意的是，這些患者都是在多次治療失敗後用O葯，其中既往接受過治療≥3線的患者就佔了46%。結果顯示：腦轉移患者的ORR（客觀有效率）為17%，DCR（疾病控制率）為39%，其中有4例出現完全緩解（CR）。因此真實世界顯示納武單抗治療後線腦轉移患者的療效與總體人群的療效非常接近（總人群ORR為18%，DCR為44%），而且安全性與全部患者相當。
2019年《Lung Cancer》上發佈的OAK研究亞組分析結果，該試驗為國際多中心、隨機III期研究。該研究納入既往治療線數≥1線的非小細胞肺癌患者，並且不排除腦轉移及EGFR/ALK突變。試驗把這些患者分為兩組：一組患者靜脈給予阿特珠單抗（Atezolizumab，T葯）1200mg/3周，另一組患者給與多西他賽75mg/m2/3周治療。亞組結果顯示在腦轉患者中，T葯組的總生存期比多化療組延長了4.1個月，T葯組OS有獲益趨勢。對於無腦轉患者中，T葯的OS較化療延長了3.9個月，差異非常顯著。可見阿特珠單抗免疫治療提高了非小細胞肺癌腦轉患者的總生存率，展現總生存期延長趨勢。
在2018年世界肺癌大會上（WCLC）一項回顧研究分析基線存在腦轉移（BM ）vs. 基線無BM的患者接受免疫檢查點抑製劑治療後的臨床預後。
結果顯示總體ORR為22.7%（無BM）vs.20.6%（存在BM）p= 0.484；顱內ORR（活動性BM）：27.3%（PD-L1+ 35.7% vs. PD-L1- 11.1%）；2例BM患者出現假性腦部腫瘤PD（0.8%）；BM+ vs. BM-患者腦部腫瘤PD發生更高：46.3% vs. 11.4%，p<0.001；活動性BM vs. 穩定的BM患者腦部腫瘤PD發生更高：54.2% vs. 30.0%，p<0.001。該研究揭示：在多變量分析中，基線腦轉移狀態與ICI治療效果無關；存在腦轉移的患者顱內進展發生率更高，存在活動性腦轉移的患者更是如此；體能狀態良好且未使用皮質激素的腦轉移患者可接受ICI治療，但建議進行常規腦部影像學檢查，這對於存在活動性腦轉移的患者尤為重要。
2019年JTO上發佈了一項255例發生BM的NSCLC患者使用ICI的前瞻性研究結果，結果顯示ORR BM+ vs. BM- 為20.6% vs22.7%，BM+中位PFS及OS均短於BM-。但在多變量分析中，ICI治療的NSCLC患者BMs不與較差生存相關。對於穩定的腦轉移、治療開始時無需使用類固醇激素、及ds-GPA（診斷專用分級預後評估）良好的患者預後最佳。
總的來說越來越多的的研究數據均提示免疫檢查點抑製劑治療在腦轉移患者中的療效與安全性與總人群一致，下一步主要在聯合治療模式如放療聯合免疫、抗血管聯合免疫和優選腦轉移人群方面進行探索來進一步提高腦轉移患者的療效。
