早老素蛋白1編碼基因（psen1）的e280a突變是最主要的早發性阿爾茨海默病（ad）致病基因之一，攜帶者幾乎無人能夠避免上患常染色體顯性阿爾茨海默病（adad）的命運。
但是，2019年時的一項病例報告研究報告了一名「改寫命運」的攜帶者，她直到70多歲才出現輕度認知障礙（mci），將通常的發病時間推遲了30年，其中的秘訣就是極其罕見的純合基因突變apoe3 r136s，這個突變讓她的大腦中只積累了很少的tau蛋白。根據發現地，apoe3 r136s也被叫做christchurch（ch）突變。
此後，許多研究探究了apoe3-ch的保護機制，例如，它能夠抑制小膠質細胞中tau蛋白誘導的cgas-sting-ifn激活，降低tau負荷，防止tau蛋白誘導的突觸丟失和神經元功能下降。
而在今天的alzheimer』s & dementia雜誌上，加州大學聖芭芭拉分校的研究團隊發表最新研究成果，揭示了apoe3-ch作用於星形膠質細胞的保護機制[1]。
他們發現，apoe3-ch星形膠質細胞通過硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（hspg）和脂蛋白受體相關蛋白1（lrp1）介導的途徑，增強了對tau寡聚體的攝取能力，並通過溶酶體和蛋白酶體途徑實現更高效的清除。這些細胞對tau的外排減少，從而限制了其在腦內的傳播。脂質組分析顯示神經酰胺和γ-亞麻酸水平降低，這與神經炎症和鐵死亡的減少相關聯。
因此，apoe3-ch星形膠質細胞通過促進tau的清除並引發代謝適應性變化發揮了保護作用。
星形膠質細胞除了在脂質代謝中發揮作用外，近年來的研究證據也認為它是tau清除的重要參與者。這次的研究中，研究人員首先比較了誘導性多能幹細胞（ipsc）衍生的apoe3-ch和野生型星形膠質細胞的特徵。他們發現，apoe3-ch星形膠質細胞的成熟程度低於野生型，成熟的生物標誌物aqp4表達明顯較低。
在功能方面，apoe3-ch星形膠質細胞的脂質外排能力下降，細胞內有更多的脂質積累，並且在存在過量脂質的情況下顯示出生存能力降低。
星形膠質細胞是大腦中主要的脂質產生者。研究人員通過脂質代謝組學分析了apoe3-ch對星形膠質細胞脂質代謝的影響。
他們發現，apoe3-ch星形膠質細胞中多種神經炎症相關的神經酰胺，如cer16:0和cer18:0，顯著減少，相關代謝酶表達增加，促進了神經酰胺向鞘磷脂或鞘氨醇-1-磷酸（s1p）的轉化。此外，γ-亞麻酸水平也顯著下降，γ-亞麻酸的代謝物二高-γ-亞麻酸與鐵死亡介導的神經變性有關。研究人員認為，這些可能構成了一部分的apoe3-ch保護效應。
星形膠質細胞能夠通過清除有害物質，維持突觸穩態。因此，研究人員探索了apoe3-ch對星形膠質細胞清除tau能力的影響。利用熒光標記tau寡聚體，他們發現，apoe3-ch星形膠質細胞攝取tau的能力顯著強於野生型，這是由hspg和lrp1介導的，不過apoe3-ch更依賴於hspg。apoe3-ch星形膠質細胞中也檢測到hspg表達的顯著上調。
在攝取後的清除方面，apoe3-ch星形膠質細胞能夠更快地清除tau，且主要通過溶酶體和蛋白酶體降解途徑，而不是將tau釋放到細胞外的胞外分泌方式，這有助於控制tau的擴散。
在使用tau處理apoe3-ch和野生型星形膠質細胞後的轉錄組分析顯示，apoe3-ch星形膠質細胞中與細胞突起形成和內吞作用相關基因表達上調，這與tau攝取和降解能力增加的表現相一致，而野生型星形膠質細胞的細胞周期相關基因表達上調，可能與細胞的應激反應有關。
綜上所述，這項研究表明，apoe3-ch作用於星形膠質細胞，增強了對tau的攝取和清除，促進了脂質代謝的適應性變化，可能降低了神經炎症和鐵死亡風險。
研究結果進一步加深了我們對apoe3-ch作為ad保護性突變的認識。需要討論的是，神經酰胺和γ-亞麻酸水平的降低的功能意義尚未完全明確，未來的研究需要進一步闡明apoe3-ch星形膠質細胞中二者水平的降低是否具有因果性的保護作用，或僅僅是脂質穩態改變的表現。
此外，應進一步探討apoe3-ch星形膠質細胞對神經元功能的影響，以更好地理解它們如何影響tau病變及其他神經退行性過程。
參考文獻：
[1] tian x, rivera ek, hwang i, et al. protective mechanisms against alzheimer's disease in apoe3-christchurch homozygous astrocytes. alzheimer's dement. 2025; 21: e70589. https://doi.org/10.1002/alz.70589
本文作者丨應雨妍