心臟-腎臟-代謝（crm/ckm）疾病在全球範圍內患病率較高，是導致發病和死亡的主要原因之一，這些疾病間存在相互關聯性，某一系統的功能障礙可能觸發或加劇其他系統的功能障礙。鑒於共存的crm疾病與不良結局（包括死亡、殘疾和經濟負擔）之間存在顯著的累積關聯，優化治療路徑以減輕其影響至關重要。
尿酸是嘌呤代謝的終產物，高尿酸血症與痛風相關，目前已被認為是心血管和代謝性疾病的關鍵促成因素。血清尿酸（sua）升高常與胰島素抵抗、高血糖和血脂異常相關，提示其參與了crm疾病潛在的代謝環境。然而，儘管對sua在crm發病機制中的作用認識逐漸加深，但其與痛風、其他代謝因素及crm結局（尤其是在中老年人群中）的相互作用仍缺乏深入研究。
本研究旨在利用中國健康與養老追蹤調查（charls）和美國國家健康與營養檢查調查（nhanes）兩大數據庫的數據，通過孟德爾隨機化（mr）分析評估sua與crm疾病之間的關聯。
研究設計
本研究樣本1數據來自charls數據庫納入人群研究變量（n=9341）。樣本2數據來自nhanes數據庫納入人群研究變量（未加權n=17913；加權n=115,646,390）。研究評估了sua、高尿酸血症、痛風和crm疾病之間的關係，探討sua水平與全因死亡的劑量反應關係，並進一步按性別、年齡組、bmi分類進行分層分析。
研究結果
1
納入患者基線情況
樣本1參與者（中國）的臨床特徵
與尿酸水平正常的參與者相比，高尿酸血症參與者年齡更大（62.93歲 vs. 61.24歲）、男性佔比更高（79.8% vs. 43.9%）、bmi和甘油三酯水平更高，且吸煙率（69.1% vs. 41.6%）、高血壓患病率（51.8% vs. 32.5%）、心血管疾病（cvd）患病率（23.4% vs. 19.8%）、糖尿病患病率（28.7% vs. 21.2%）及慢性腎臟病（ckd）患病率（28.3% vs. 13.1%）均顯著更高（所有p<0.05）。
樣本2參與者（美國）的臨床特徵
高尿酸血症參與者年齡更大（62.49歲 vs. 60.16歲）、男性佔比更高（69.8% vs. 43.8%）、bmi和甘油三酯水平更高，且吸煙率（54.4% vs. 47.0%）、貧困率（13.2% vs. 10.6%）、高血壓患病率（67.0% vs. 43.6%）、cvd患病率（22.9% vs. 11.8%）、ckd患病率（42.1% vs. 18.4%）及糖尿病患病率（26.2% vs. 17.5%）均顯著更高（所有p<0.01）。
至少患1種crm疾病患者的血清尿酸水平相關臨床特徵、不同crm疾病患者的死亡率
在兩個樣本中，高尿酸血症參與者的估算腎小球濾過率均更低（p<0.01），且患crm疾病的數量更多（p<0.01）。不同crm疾病患者死亡率隨crm疾病數量增加而上升，患3種crm疾病參與者死亡率最高（樣本 1：18.1%，樣本 2：45.9%），至少有1種crm疾病的參與者隨訪期間死亡率為23.6%。
2
高尿酸血症、痛風與crm疾病的相關性
有序logistic回歸模型結果
在完全調整後的模型2中，≥45歲成年人中，sua水平（charls：每升高1 mg/dl，or=1.078[95%ci, 1.043–1.114]；nhanes：or=1.155[95% ci, 1.154–1.156]）和高尿酸血症（charls：or=1.483[95%ci, 1.275–1.724]；nhanes：or=1.646[95%ci, 1.644–1.648]）與更高數量的crm疾病均呈顯著正相關。與無痛風的參與者相比，痛風患者患更多crm疾病的可能性更高（or=1.675[95%ci, 1.673–1.678]）。
表1. 不同sua水平與crm疾病關係的有序logistic回歸比值比（charls）
表2. 不同sua水平與crm疾病關係的有序logistic回歸比值比（nhanes)
kaplan-meier生存曲線
crm疾病數量越多的參與者，全因死亡率顯著更高（p<0.0001）。在中位隨訪期6.17年中，患有0、1、2、3種crm疾病參與者的5年生存率分別為95.9%、89.5%、78.4%和64.5%。
圖1. nhanes數據庫中具有不同crm條件數量的參與者的未調整全因死亡率（月）的km生存曲線
不同數量crm疾病的cox比例風險模型結果
在無crm疾病的參與者中，調整潛在混雜因素（模型2）後，charls和nhanes樣本中sua、高尿酸血症與全因死亡率均無顯著關聯。相反，在≥1種crm疾病的參與者中，sua水平和高尿酸血症與全因死亡率均呈顯著正相關。
表3. 不同crm疾病狀態參與者中sua、高尿酸血症與全因死亡率的風險比（charls）
表4. 不同crm疾病狀態參與者中sua、高尿酸血症及痛風與全因死亡率的加權風險比（nhanes)
限制性三次樣條分析
樣本1的限制性三次樣條分析顯示，≥1種crm疾病患者中sua與全因死亡率呈正相關（p<0.01，非線性檢驗p<0.05），相應的sua最低閾值（95%ci下限）為7.28 mg/dl。
樣本2的限制性三次樣條分析顯示，1、2、3種及≥1種crm疾病患者中sua與全因死亡率均呈正相關（p<0.05，非線性檢驗p<0.05），sua的最低閾值（95%ci下限）分別為7.67 mg/dl、7.49 mg/dl、6.64 mg/dl和7.31 mg/dl。
圖2. 不同crm疾病狀態參與者中sua水平與全因死亡風險的劑量-反應關係（charls）
圖3. 不同crm疾病狀態參與者中sua水平與全因死亡風險的劑量-反應關係（nhanes)
mr分析
通過mr分析探討sua對cvd、ckd及糖尿病的因果效應，結果顯示，基因預測的sua水平與cvd、ckd及糖尿病均呈正相關。進一步進行mr-presso分析，去除異常單核苷酸變異（snv）值後，mr結果仍具有顯著性。
表5. 通過不同方法評估sua與crm疾病間因果效應的mr分析結果
研究結論
通過整合兩大數據庫數據及mr分析，發現sua和痛風均是crm疾病患病及全因死亡率的強危險因素。研究結果強調了在crm疾病患者中管理高尿酸血症和痛風的重要性。此外，通過mr分析確認了sua遺傳變異對crm疾病的因果效應。
參考文獻：