本期我們介紹的抗癌藥——卡博替尼（Cabozantinib，XL184）。這是一款多靶點小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI），它的靶點包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等。
早在2012年，卡博替尼就首次在美國獲批上市，用於治療進展性、轉移性甲狀腺髓樣癌，而後在幾年內又增加了獲批適應症，包括接受過抗血管生成治療的晚期腎細胞癌二線治療（2016年）、晚期腎細胞的一線治療（2017年）、晚期肝癌的二線治療（2019年）。但是目前尚未在中國大陸上市。
雖然卡博替尼在三個癌種獲批了適應症，但其在非小細胞肺癌、前列腺癌、尿路上皮癌等多種實體瘤中已經（或正在）開展臨床試驗，讓部分腫瘤患者顯著獲益。讓我們一起來看看它的治療效果如何。
已開展的部分臨床試驗結果
腎細胞癌
III期臨床試驗METEOR比較了60mg卡博替尼和10mg依維莫司對晚期腎癌患者的治療效果（其中70%為二線治療），結果顯示卡博替尼組疾病控制率（DCR）為83%，而依維莫司組為66%；亞組分析結果顯示，卡博替尼可改善晚期腎癌患者的PFS、ORR和OS。
II期臨床試驗CABOSUN將60mg卡博替尼與50mg舒尼替尼進行了比較，前者僅作為中度和低度風險患者的一線治療，結果顯示：卡博替尼和舒尼替尼的DCR分別為75%和47%，服用卡博替尼的患者具有顯著更低的進展風險。
III期臨床試驗對既往未經治療的晚期腎透明細胞癌成年患者接受納武單抗(240mg/2周)+卡博替尼（40mg/天）或舒尼替尼（50mg/d）進行療效比較。結果發現：納武單抗（nivolumab）+卡博替尼組的中位無進展生存期為16.6個月，而舒尼替尼組為8.3個月；到12個月時，納武單抗+卡博替尼組的總生存率為85.7%，而舒尼替尼組為75.6%。
肝細胞癌
一項III期臨床試驗對接受過索拉非尼治療且之前接受過最多兩次全身治療的肝細胞癌患者使用卡博替尼和安慰劑進行對比，結果顯示：卡博替尼組的中位進展時間為5.4個月，而安慰劑組為1.9個月；對接受索拉非尼作為唯一既往治療的患者進一步分析顯示，卡博替尼組的中位OS為11.3個月，高於安慰劑組的7.2個月。
放射性碘難治性分化型甲狀腺癌
III期臨床試驗CSOMIC-311對比了卡博替尼和安慰劑對放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者的治療效果，結果顯示，卡博替尼顯著改善無進展生存期。
尿路上皮癌
一項針對16名晚期尿路上皮癌患者的單臂II期研究（這些患者在接受以鉑類為基礎的化療後接受了卡博替尼(40mg/天)和durvalumab）的中期分析結果顯示，37.5%的患者有客觀緩解，其中4名患者在8個月時仍有反應。
非小細胞肺癌
一項對之前未接受過厄洛替尼或MET TKI治療的非小細胞肺癌患者二線或三線治療使用卡博替尼(60mg/天)、卡博替尼(40mg/天)+ 厄洛替尼或單用厄洛替尼進行隨機對照試驗，結果顯示卡博替尼和卡博替尼+厄洛替尼組的無進展生存期均顯著優於單用厄洛替尼；卡博替尼組的總生存期也明顯優於厄洛替尼組。
卡博替尼的兩種劑型
FDA批准的卡博替尼，由Exelixis公司和普益生製藥研發，分為兩種劑型，一種是膠囊（商品名為Cometriq），一種是片劑（商品名為Cabometyx），兩種均為口服藥。
適用人群
腎細胞癌（RCC）：
- 晚期腎細胞癌患者；
- 聯合納武單抗用於晚期腎癌患者的一線治療；
肝細胞癌（HCC）：
- 之前接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者；
甲狀腺癌：
- 用於經VEGFR靶向治療後有所進展，並且對放射性碘不耐受的患有難治性局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌（DTC）的12歲及以上的兒童和成人患者；
- 進行性轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。
使用方法和劑量
Cabometyx（片劑）
①腎細胞癌
- 單獨用藥時：每次60mg，每日一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
- 與納武單抗聯合用藥時：卡博替尼每次40mg，每日一次，空腹服用；納武單抗每2周240mg（30分鐘靜脈輸注）或每4周480mg（30分鐘靜脈輸注）。
②肝細胞癌
- 每次60mg，每日一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性
③分化型甲狀腺癌
- 體表面積≥1.2m2的12歲及以上的兒童和成人患者，推薦劑量每次60mg，每日一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性；
- 體表面積＜1.2m2的12歲及以上的兒童和成人患者，推薦劑量每次40mg，每日一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
Cometriq（膠囊）
- 每次140mg，每日一次，空腹服用，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
注意：
- 服用前至少2小時和服用後1小時不進食；
- 整粒吞服；
- 如果漏服距離下次服藥時間小於12小時，無需補服；
- 服藥期間請勿攝入抑制細胞色素P450的食物（如西柚、西柚汁等）或營養補充劑。
請勿用卡博替尼片劑代替膠囊。
不良反應
Cabometyx（片劑）
最常見的不良反應(≥20%）
單獨用藥：腹瀉，疲乏，噁心，食慾減退，掌足紅腫觸痛綜合征（PPE），高血壓，嘔吐，體重減輕和便秘等。
與納武單抗聯合用藥：腹瀉，疲乏，肝毒性，掌足紅腫觸痛綜合征（PPE），口腔炎、皮疹，高血壓，甲狀腺功能減退，肌肉骨骼疼痛，食慾減退，噁心，味覺障礙，腹痛，咳嗽和上呼吸道感染等。
Cometriq（膠囊）
最常見的不良反應(≥25%）
腹瀉，口腔炎，掌足紅腫觸痛綜合征（PPE），體重減輕，食慾減退，噁心，疲乏，口腔疼痛，毛髮顏色改變，味覺障礙，高血壓，腹痛和便秘。
最常見的實驗室檢查結果異常(≥25%）
AST升高，ALT升高，淋巴細胞減少，鹼性磷酸酶升高，低鈣血症，中性粒細胞減少症，血小板減少症，低磷血症和高膽紅素血症。
注意事項
Cabometyx（片劑）
1、出血
如果近期有出血史，請勿使用Cabometyx。
2、穿孔和瘺管
監測癥狀。對於4級瘺管或穿孔，停止使用Cabometyx。
3、血栓
出現心肌梗死或嚴重靜脈或動脈血栓栓塞事件，停止使用Cabometyx。
4、高血壓和高血壓危象
定期監測血壓。高血壓治療不能充分控制高血壓，應暫停使用Cabometyx；高血壓危象或高血壓無法控制，停止使用Cabometyx。
5、腹瀉
可導致嚴重腹瀉。出現癥狀時中斷治療，直至癥狀消退或將至1級。推薦使用標準止瀉療法。
6、掌足紅腫觸痛綜合征（PPE）
出現癥狀時中斷治療，直至癥狀消退或將至1級。
7、肝毒性
相較於單獨用藥，與nivolumab聯合使用時，可能出現高頻的3級/4級ALT和AST升高。治療前和治療期間定期監測肝功能，出現嚴重或危及生命的肝毒性時停止使用Cabometyx和/或nivolumab，使用皮質類固醇治療。
8、腎上腺功能不全
與nivolumab聯合使用時，可能會出現原發性或繼發性腎上腺功能不全。出現2級及以上腎上腺功能不全時，開始對症治療，包括根據臨床指征進行激素替代。根據病情嚴重程度，停止使用Cabometyx和/或nivolumab。
9、蛋白尿
監測尿蛋白，出現時暫停使用Cabometyx直至蛋白尿消退。
10、頜骨壞死（ONJ）
進行侵入性牙科手術前至少3周停用Cabometyx。
11、傷口癒合不良
擇期手術前至少停止使用Cabometyx3周，大手術和收口癒合後至少2周暫停使用Cabometyx。傷口癒合併發症解決後恢復Cabometyx的安全性尚未確定。
12、可逆性腦白質後部綜合征（RPLS）：
停止使用Cabometyx。
13、甲狀腺功能障礙
治療前和治療期間監測甲狀腺功能。
14、低鈣血症
根據病情嚴重程度，暫停、減少劑量，或永久停用Cabometyx。
15、胚胎-胎兒毒性
可對胎兒造成損傷。建議女性注意對胎兒的潛在風險，並採取有效的避孕措施。
Cometriq（膠囊）
1、穿孔和瘺管
監測癥狀。對於4級瘺管或穿孔，停止使用Cometriq。
2、出血
如果近期有出血史，請勿使用Cometriq。
3、血栓
出現心肌梗死或嚴重靜脈或動脈血栓栓塞事件，停止使用Cometriq。
4、傷口癒合不良
擇期手術前至少停止使用Cabometyx3周，大手術和收口癒合後至少2周暫停使用Cometriq，直到傷口完全癒合。傷口癒合併發症解決後恢復Cometriq的安全性尚未確定。
5、高血壓和高血壓危象
定期監測血壓。高血壓治療不能充分控制高血壓，應暫停使用Cometriq；高血壓危象或高血壓無法控制，停止使用Cometriq。
6、頜骨壞死（ONJ）
進行侵入性牙科手術前至少3周停用Cometriq。
7、腹瀉
可導致嚴重腹瀉。出現癥狀時中斷治療，直至癥狀消退或將至1級。推薦使用標準止瀉療法。
8、掌足紅腫觸痛綜合征（PPE）
出現癥狀時中斷治療，直至癥狀消退或將至1級。
9、蛋白尿
監測尿蛋白，腎病綜合征患者停止使用。
10、可逆性腦白質後部綜合征（RPLS）
可逆性腦白質後部綜合征（RPLS）：停止使用Cometriq。
11、胚胎-胎兒毒性
可對胎兒造成損傷。建議女性注意對胎兒的潛在風險，並採取有效的避孕措施。
****本文為美中嘉和原創，如需轉載請聯繫授權並註明來源。****
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