安全性可控是聯合治療臨床應用的重要砝碼！

EGFR敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療，既往大多為酪氨酸激酶抑製劑（TKI）單葯治療，含TKI的聯合治療方案臨床應用相對有限，一方面是與療效證據不充分有關，另一方面也與聯合治療的安全性有關，「1+1>2」的聯合治療既要實現療效提升，又需要保證不良事件整體可管可控，確保患者能夠實現臨床獲益。

作為首個評估奧希替尼+化療方案探索晚期EGFRM+ NSCLC一線治療的關鍵III期臨床研究，FLAURA2研究已經在2023年世界肺癌大會（WCLC）年會上報道了陽性結果，證明了奧希替尼聯合化療顯著延長患者無進展生存期（PFS），隨後在不久前的2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，又公布了其良好的中樞神經系統療效數據，並且以上研究結果近日發佈在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM），得到了全球學者的矚目。而奧希替尼+化療方案的安全性問題也備受關注，對此，「醫學界腫瘤頻道」特邀宜昌市中心人民醫院宋新宇教授，結合FLAURA2研究已公布的各項分析結果，評價奧希替尼+化療方案的整體安全性及其對臨床應用的潛在影響。

01 整體療效+CNS療效可觀，奧希替尼+化療方案一線成就可喜

FLAURA2研究是奧希替尼+化療方案探索晚期EGFRM+ NSCLC一線治療的首個關鍵III期臨床研究，該研究實驗組採用奧希替尼+培美曲塞+卡鉑/順鉑的聯合方案，對照組則為當前臨床標準方案之一的奧希替尼單葯治療；研究共納入557例新確診的局部晚期、轉移性或複發性非鱗NSCLC患者，按1:1比例隨機化分入奧希替尼+化療或奧希替尼單葯治療組，主要研究終點為PFS，關鍵次要終點包括OS、ORR、緩解持續時間（DoR）和疾病控制率（DCR）等。

在2023年世界肺癌大會（WCLC）上正式公布研究的主要分析結果^[1]表明，與奧希替尼單葯治療組相比，奧希替尼+化療方案可進一步延長患者中位PFS：由研究者評估的聯合治療組中位PFS延長了8.8個月（25.5個月 vs. 16.7個月），患者疾病進展或死亡風險較單葯治療組下降38%（HR=0.62, 95% CI: 0.49-0.79, p<0.0001）；而由盲法獨立中央審查（BICR）評估的PFS結果則顯示，聯合治療組中位PFS較對照組延長了9.5個月（29.4 vs. 19.9個月），且PFS的HR值也為0.62（95% CI: 0.48-0.80, p=0.0002）。在基線伴腦轉移亞組中，由研究者評估的奧希替尼聯合化療組相較於奧希替尼單葯可進一步提升腦轉移患者的中位PFS約11個月（24.9個月 vs. 13.8個月；HR=0.47）。(圖1）

圖1.FLAURA2研究的PFS情況

另外，最近在ESMO年會上進一步公布了FLAURA2研究詳細的CNS數據^[2]，在557例隨機化患者中，奧希替尼聯合化療組和奧希替尼單葯組分別有118例和104例患者被納入CNS全分析集（cFAS，具有≥1個可測量病灶和/或非可測量病灶的患者），40例和38例患者被納入CNS可評估療效集（cEFR，具有≥1個可測量病灶的患者）。CNS療效結果顯示，經CNS BICR評估，在cFAS中，奧希替尼聯合化療組的中位CNS PFS首次突破30個月，相較於奧希替尼單葯組可降低CNS進展或死亡風險42%（30.2個月 vs 27.6個月，HR=0.58）；在cEFR中，奧希替尼聯合化療組更是顯著降低CNS進展或死亡風險高達60%（NR vs 17.3個月，HR=0.40），24個月CNS PFS率提高近30%（65% vs 37%），療效亮眼。在CNS應答方面，奧希替尼聯合化療表現出深度且持久的緩解，在cFAS中，相較於奧希替尼單葯組，奧希替尼聯合化療組明顯提高CNS完全緩解（CR）率，高達59%的患者實現所有顱內病灶完全消失（vs 43%）；在cEFR中，奧希替尼聯合化療組相比單葯組的CNS CR率更是有3倍提升（48% vs 16%），CNS獲益明顯。（圖2）

圖2 CNS PFS及緩解率分析（CNS BICR評估）

宋新宇教授高度評價了FLAURA2研究在療效方面已取得的成果：「從目前公布的療效數據來看，FLAURA2研究充分支持了在奧希替尼單葯治療基礎上加用化療的聯合治療模式，該方案有望助力EGFR突變陽性患者實現更長期的疾病控制，從而改善患者整體預後，因此奧希替尼+化療方案有望在一線治療中佔據重要地位。」

02 奧希替尼+化療方案安全可耐受，不良事件整體可控可管理

WCLC大會上公布的FLAURA2研究數據，也包括了奧希替尼+化療方案備受關注的安全性結果，至分析數據Cut-off時，奧希替尼+化療組的中位奧希替尼暴露總時間，較奧希替尼單葯組更長（22.3個月 vs. 19.3個月）；奧希替尼+化療組患者接受培美曲塞治療的中位周期數為12個（範圍為1-48），有76%的患者（n=211）完成了4個周期的含鉑化療。

不良事件（AEs）報告數據顯示，奧希替尼+化療組與奧希替尼單葯治療組的≥3級治療相關不良事件（TRAEs）發生率分別為53%和11%，其中奧希替尼+化療組與奧希替尼、卡鉑/順鉑、培美曲塞存在相關因果的比例分別為29%、38%和47%（詳見表1），即更多TRAEs與化療有關，如4級不良事件均為化療相關的血液學毒性；奧希替尼+化療組嚴重不良事件發生率為38%，常見TRAEs具體類別及發生率如圖3所示；在間質性肺病（ILD）方面，奧希替尼+化療組發生率與奧希替尼單葯組基本相同（3%/4%）。

表1.FLAURA2研究安全性數據匯總

圖3.FLAURA2研究中的常見不良事件（發生率≥15%）

整體而言，FLAURA2研究中奧希替尼+化療組的安全譜，與奧希替尼和含鉑化療分別單獨使用時的已知安全性數據相似，宋新宇教授也表示：「奧希替尼和含鉑雙葯化療均是晚期NSCLC中已常規應用的治療方案，臨床工作者普遍對副作用的處理有豐富的經驗，而此次FLAURA2研究的安全性分析顯示，奧希替尼與化療聯合使用尚無明顯的毒性疊加，報告的不良事件也與既往一致，整體可管可控，這將是奧希替尼+化療方案廣泛應用的重要保證。」

03 聯合治療風帆初揚，「奧希替尼+X」模式將帶來更多可能

FLAURA2研究當前已公布的療效和安全性數據，足以支持奧希替尼+化療方案在晚期EGFR突變陽性NSCLC患者的靶向治療中佔據重要地位，且後續FLAURA2研究還將繼續隨訪評估PFS2、OS等療效終點數據，並對治療後疾病進展模式、進展後治療特點和ctDNA檢測結果等方面展開分析，從而支持奧希替尼+化療方案的精準用藥。

而FLAURA2研究的開創性意義還不止於此，在近年來腫瘤領域的重要學術會議上，不斷有奧希替尼聯合治療的相關研究嶄露頭角，奧希替尼與精準放療等局部治療、其它TKI類靶向葯，乃至抗體偶聯藥物等創新葯的聯合使用，都有望帶來更多更優秀的治療選擇。

對奧希替尼聯合治療未來的應用前景，宋新宇教授認為：「奧希替尼單葯或聯合化療一線應用，都在臨床研究和實踐中交出了良好的療效數據，但對患者預後的提升是永無止境的，為了更好地延緩病情進展和治療耐葯的出現，奧希替尼的使用還可進一步優化，聯合治療就是重要的優化方向，我們期待看到更多可喜的研究成果，在未來全面改寫臨床治療實踐。」

專家簡介

宋新宇博士

主任醫師碩士研究生導師

宜昌市中心人民醫院呼吸與危重症學科主任
湖北省醫師協會呼吸病分會委員
湖北省醫學會呼吸病學分會青年委員
湖北省病理生理學會呼吸專業委員會間質性肺疾病分會常務委員
中國醫藥教育協會呼吸病康復專業委員會慢阻肺康復分會常務委員
湖北省抗癌協會腫瘤免疫治療專委會青年委員會委員
湖北省預防醫學會過敏預防與控制專業委員會肺功能學組成員
擅長於肺癌及呼吸介入治療，間質性肺疾病的診斷與治療。
主持和參與五項國家和省級課題，發表國內外論文三十餘篇。

參考文獻：

[1] Jänne P A, Planchard D, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC （FLAURA2）. 2023 WCLC.

[2] Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. LBA68 FLAURA2: Safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi)±chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1311-S1312.