2022年11月18日22:51:15 健康 1684

血清陰性重症肌無力患者也有獲益？2022 AANEM 精粹熱評系列之一 - 天天要聞

導讀

MG（重症肌無力）是一種由抗體介導的自身免疫性疾病，乙酰膽鹼受體（AChR）抗體是最常見的致病性抗體，約85%的患者中存在AChR抗體，約5%的患者中存在MuSK（肌肉特異性受體酪氨酸激酶）抗體，約1-5%的患者中存在LRP4（低密度脂蛋白受體相關蛋白４）抗體。此外，還有一些患者血清中並沒有檢測到上述抗體，被稱為血清陰性MG^1,2。MG的臨床表現具有極大的異質性，以血清抗體及臨床特點為基礎的亞組分類，對MG個體化治療及預後評估具有重要指導意義²。

專家簡介

笪宇威教授

主任醫師、教授、博士生導師
首都醫科大學宣武醫院神經內科神經肌肉病專科主任
現任中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組委員
中華醫學會神經病學分會國家周圍神經病規範診治培訓中心委員及分中心主任
中華醫學會神經病學分會肌萎縮側索硬化協作組委員
中國神經科學學會神經免疫學分會委員
中國罕見病聯盟神經系統罕見病專業委員會委員
先後承擔十三五「精準醫學」重點研發專項1項，國自然面上項目2項，發表SCI論文近50篇

專家點評

笪宇威教授點評 ADAPT/ADAPT+研究中efgartigimod治療血清AChR-ab-陰性全身型MG患者數據綜合分析解讀：

做為首個且目前唯一獲FDA批准的FcRn（新生兒Fc受體）拮抗劑，Efgartigimod的治療全身型MG全球Ⅲ期臨床研究ADAPT的陽性結果令人矚目，其中包括38名AChR-ab-陰性患者。鑒於目前公認的抗體雙陰性MG患者療效欠佳，efgartigimod對此類患者的療效尤其受到關注。ADAPT/ADAPT+綜合中期分析數據顯示，18名在ADAPT研究中接受安慰劑治療的AChR-Ab-患者進入ADAPT+研究，87.9%-35.1%的患者MG-ADL評分改善≥2分至7分，86.5%-27.0%的患者QMG評分改善≥3分至9分，且至少在7個治療周期內，這種改善趨勢持續存在。另一篇報道顯示，全部進入ADAPT+研究的AChR-Ab-患者，使用efgartigimod治療後在多個重複治療周期持續受益且，更多患者得到了評分改善。上述研究結果奠定了efgartigimod治療AChR-ab-陰性GMG的療效和地位。

目前，對於AChR-Ab-全身型重症肌無力患者的治療選擇仍然有限

不同MG亞型患者對免疫治療應答效果差異較大。T Akaishi等³通過兩步聚類分析，將923例MG患者分為5個亞型：眼肌型MG（OMG），胸腺瘤相關MG，MG伴胸腺增生，AChR-Ab陰性MG和無胸腺異常的AChR-Ab陽性MG。結果顯示，OMG患者對免疫治療的早期應答和改善狀態的穩定性最好，其次是胸腺瘤相關MG和無胸腺異常的AChR-Ab陽性MG；相比之下，AChR-Ab陰性MG的患者對治療的早期應答和改善狀態的穩定性最差，MuSK 抗體陽性MG患者儘管有更嚴重癥狀和全身無力，但結果反而更好，這表明AChR-Ab陰性MG（不包括MuSK抗體陽性MG）患者，從治療應答的角度來看，與其他全身型的MG亞型患者不同。此外，研究證實MuSK抗體陽性和抗體雙陰性MG與療效不佳有關⁴。並有研究數據分析顯示約80%的血清陰性患者對現有免疫治療藥物都沒有應答⁵。可見，目前對於AChR-Ab-全身型重症肌無力（gMG）患者的治療選擇仍然有限。

ADAPT研究顯示，Efgartigimod治療gMG患者兼具良好的安全性和耐受性

Efgartigimod作為一種直擊MG致病核心的靶向生物製劑應運而生，成為首個且目前唯一獲FDA批准的FcRn（新生兒Fc受體）拮抗劑。Efgartigimod是一種人IgG1衍生的Fc片段，可在近中性和酸性pH下與FcRn結合，且其與FcRn的親和力高於內源性IgG與FcRn的親和力，從而與IgG競爭性結合FcRn，使得更多的IgG被溶酶體降解⁶。

Efgartigimod的獲批是基於全球Ⅲ期臨床研究ADAPT的結果，其結果已於2021年7月發表在Lancet Neurology 雜誌上。ADAPT研究⁷是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照，為期26周的III期臨床研究，旨在評估efgartigimod在gMG患者中的療效和安全性。研究納入了167例成人患者（部分患者AChR-Ab陰性），患者以1:1的比例隨機分配接受10mg/kg靜脈輸注efgartigimod或安慰劑治療，共治療26周，研究主要終點是在第一個治療周期，在AChR-ab+患者中達到MG-ADL應答（連續4周或以上至少自基線改善至少2分）的患者比例。研究結果表明，efgartigimod治療AChR抗體陽性的gMG患者可帶來顯著且迅速的臨床獲益，兼具良好的安全性和耐受性。

2022 AANEM大會圓滿落幕，efgartigimod再次引發高度關注

2022年9月21日， 2022年美國神經肌肉和電生理診斷醫學協會年會（The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine Annual Meeting，AANEM AM）如期在美國田納西州納什維爾舉行，並於9月24日圓滿落幕。會上發表了很多有價值的且具有指導性的學術研究成果，作為全球首創且目前唯一獲批治療gMG的FcRn拮抗劑——efgartigimod再次引發了高度的關注。繼今年4月份ADAPT+研究結果首次「亮相」之後，本次大會公布了ADAPT/ADAPT+綜合中期分析數據。那麼，研究結果如何，將帶給我們何種啟示？

ADAPT研究中91%的患者（n=151）進入到ADAPT+這項開放標籤擴展研究中，該擴展研究為期3年，旨在評估efgartigimod治療gMG患者的長期安全性、耐受性和有效性。患者接受10mg/kg靜脈注射efgartigimod（EFG），每周1次，持續4周，隨後的周期根據預定義的標準啟動。採用MG-ADL和重症肌無力定量評分表（QMG）評價每個周期的療效（圖1）。

圖1

本次大會共發表了兩篇ADAPT/ADAPT+的綜合中期分析摘要。

第一篇摘要分析了截至2020年10月在ADAPT/ADAPT+研究中接受≥1劑efgartigimod的37名AChR-Ab-患者（包含5名MuSK-Ab+患者）的數據（中位隨訪453天）⁸。

既往在ADAPT研究中共有38名患者為AChR-Ab-患者（efgartigimod組19名，安慰劑組19名）。在第1個治療周期，接受efgartigimod和安慰劑治療的患者，達到MG-ADL（改善≥2分）應答者分別有68.4%和63.2%，達到QMG(連續4周或以上至少自基線改善≥3分)應答者分別有52.6%和36.8%。上述患者部分進入ADAPT+研究後，全部接受efgartigimod治療。

這些患者中，無論在ADAPT研究中處於efgartigimod組還是安慰劑組，都將繼續本次綜合分析的37名患者中只納入了18名在ADAPT研究中接受安慰劑治療的AChR-Ab-患者。結果顯示，在第1個治療周期中，這些患者持續從efgartigimod治療中獲益。35.1%-87.9%的患者MG-ADL評分改善≥7分至2分，27.0%-86.5%的患者QMG評分改善≥9分至3分。且至少在7個治療周期內，兩種評分的相似趨勢的改善持續存在，證明使用efgartigimod治療療效重複性良好。而在2022年4月份召開AAN會議上發佈的ADAPT+研究，AChR-Ab+人群中期結果中⁹，在第1-5個治療周期中，38.9%-85.9%的患者MG-ADL評分自基線改善≥7分至2分，16.0%-63.6%的患者QMG評分改善≥9分至3分。可以看出，AChR-Ab+和Ab-患者使用efgartigimod治療後MG-ADL評分和QMG評分在多個周期中評分改善趨勢相似。

而第二篇摘要則描述了繼續進行中的ADAPT+研究自上一篇摘要數據的截止日期2020年10月後一直到2022年2月前至少接受過一劑efgartigimod治療的34名AChR-Ab-患者（包括4名MuSK-Ab+患者）的數據¹⁰。

前文提到在ADAPT研究顯示AChR-Ab-患者中，efgartigimod組與安慰劑組間第1個治療周期的MG-ADL應答患者比例沒有顯著差異。且使用安慰劑治療的AChR-Ab-患者在第1個治療周期第3周0%-63.2%的患者MG-ADL評分自基線改善≥9分至2分，15.8%-47.4%的患者QMG評分自基線改善≥8分至3分。但是這些患者進入ADAPT+研究後通過開始使用efgartigimod進行治療，仍然能夠得到獲益。在ADAPT+研究中第1個治療周期的第3周， AChR-Ab-患者（包括18名在ADAPT研究中接受安慰劑的患者）較基線評分平均（±標準誤）變化為–5.3（0.74, MG-ADL）和–5.2（0.74, QMG）。且與ADAPT+基線相比有更多患者得到了評分改善，23.5%-79.4%的患者MG-ADL評分較基線改善≥9分至≥2分；27.3%-63.6%的患者QMG評分自基線改善≥8分至3分。

在經歷的10個重複治療周期均出現了類似改善，尤其是在ADAPT研究中使用安慰劑而在ADAPT+研究中使用efgartigimod的AChR-Ab-患者，在多個治療周期都均有臨床有意義的改善。在經歷的10個治療周期中，這部分患者達到MG-ADL有意義改善的患者比例中位數為86.1%，且有中位16.7%的患者達到了MG-ADL改善超過10分（圖2）。

圖2

同時efgartigimod長期治療耐受性良好，與ADAPT研究中不良事件發生率相似，並沒有新的安全性問題（圖3）。

圖3

以上研究結果證實在長期臨床研究環境，Efgartigimod治療與AChR-Ab-患者療效評估評分的臨床有意義改善相關。

不斷突破創新，Efgartigimod或將打開AChR-Ab-全身型重症肌無力患者的「另一扇窗」

大部分重症肌無力患者均為AChR-ab+、MuSK-ab+或LRP4-ab+的患者，且目前對這類患者的致病機制已經明晰。但是對於血清陰性的患者的MG病理機制尚不明確。有文獻認為這些血清陰性的患者可能仍是由抗體介導致病。但是抗體的親和力或濃度太低無法檢測，或者相關抗原尚未定義¹¹。現有的檢測方法可能影響到檢測效果。而且，一些患者由於表位擴散或檢測手段靈敏度增加，重複測試也可能會得到診斷修正¹²。而且新型血清學診斷方法也提高了檢測靈敏度。如在今年的MGFA（Myasthenia Gravis Foundation of American，美國重症肌無力基金會）國際大會上發表的研究結果顯示基於活細胞和固定細胞的檢測（CBA）在44份陰性血清中，L-CBA（活細胞CBA）能夠檢測出其中14份為血清抗體陽性，F-CBA（固定細胞CBA）能夠檢測出其中9份為血清抗體陽性。因此13 血清陰性患者MG致病原因仍可能與抗體有關。

在藥物治療的結局上也能反應出血清陰性患者主要還是由抗體介導。某研究對58例連續接受PE（血漿置換）治療的MG患者的數據進行分析，旨在評估有或無AChR或MuSK自身抗體的MG患者對PE的應答。結果顯示：血清陰性患者占該研究患者的12%。所有MG患者對PE的應答率為96%，然而，只有患者性別和晚髮型MG與治療應答顯著相關。此外，研究中的所有血清陰性患者均對PE均有應答。血清陽性患者與血清陰性患者對使用PE清除抗體治療的應答無顯著差異¹⁴。

另一方面，最近efgartigimod在治療天皰瘡的II期研究二次分析結果揭示，efgartigimod不僅僅能夠阻斷FcRn與致病性IgG結合，促進其溶解；同時還具有其他免疫調節功能，從而有利於恢復免疫穩態¹⁵。這也給未來對efgartigimod其他免疫作用的研究增加了信心。

MG嚴重影響患者生命健康和生活質量，尋找更佳治療藥物和方案，提高MG患者的生活質量，一直是MG領域專家學者們孜孜以求的探索方向。Efgartigimod直接阻斷致病性抗體與FcRn的結合。儘管對於AChR-Ab-患者的療效證據仍然有限，但我們相信隨着高質量臨床研究和循證醫學證據的不斷湧現，efgartigimod將帶來更大突破，AChR-Ab-全身型重症肌無力患者的「春天」也終將到來。

ZMCNNP20221117006 Expire Date 2023/11/17

參考文獻：

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