孔大陸教授組稿｜王文鵬醫生：MSI-H/dMMR型結直腸癌免疫治療進展

2022年07月04日20:46:34 健康 1492

編者按：【專家組稿】以匠心，敬初心。本期組稿由天津醫科大學腫瘤醫院結直腸科主任孔大陸教授擔任執行主編，特邀結直腸癌外科領域專家進行學術觀點分享，共計7期，以供交流。

第一期

執行主編：孔大陸教授

題目：MSI-H/dMMR型結直腸癌免疫治療進展

作者：王文鵬天津醫科大學腫瘤醫院結直腸科

專家簡介

孔大陸 教授

天津醫科大學腫瘤醫院結直腸腫瘤科主任、主任醫師

天津市政協委員

中華醫學會腫瘤學分會結直腸腫瘤學組副組長

中國抗癌協會大腸癌專業委員會常委

中國抗癌協會納米腫瘤學專業委員會常委

中華結直腸癌MDT聯盟主席

中國NOSES聯盟會員

中國研究型醫院學會腫瘤外科專業委員會常委

中國醫師協會結委員會外科專業委員會委員

天津市醫師協會肛腸醫師分會副會長

天津市醫學會外科學會結直腸外科學組副組長

天津市教科文衛體事業發展促進會醫衛專委會副主任

北京腫瘤學會結直腸腫瘤專業委員會常委

王文鵬 醫生

天津腫瘤醫院結直腸腫瘤科醫師、講師、醫學博士

第一作者發表SCI、中文核心期刊文章六篇

國家癌症中心發佈的最新中國癌症發病情況，結直腸癌發病率位居第二位，死亡率位居第四位，兩者逐年呈上升趨勢。免疫檢查點抑製劑治療是目前結直腸癌研究的熱點，而微衛星不穩定性（MSI）或錯配修復基因狀態（MMR）是結直腸癌最佳的免疫治療療效預測指標。基於MSI/MMR，分為高度微衛星不穩定（MSI-H）/錯配修復基因缺陷（dMMR）型和微衛星穩定（MSS）/錯配修復基因完整（pMMR）型，其中MSI-H/dMMR型占結直腸癌大約15%，屬於免疫治療效果「敏感人群」，而MSS/pMMR型屬於免疫治療「無效人群」。

一、MSI-H/dMMR型結直腸癌免疫治療機制

MSI-H/dMMR型結直腸癌患者的腫瘤細胞表面細胞程序性死亡-配體1（PD-L1 ）/PD-L2表達顯著上調，可與效應性T細胞上的PD-1受體結合抑制T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷效應，免疫檢查點抑製劑可以阻斷PD-L1 /PD-L2與PD-1受體結合從而增強機體免疫系統殺傷腫瘤細胞。

此外，研究發現，腫瘤基因突變負荷與結直腸癌免疫治療效果也成正相關，這可能是由於具有高度腫瘤突變負荷的腫瘤細胞會表達更多的多肽類抗原，這些抗原容易被機體免疫細胞識別為非己細胞，從而誘發T細胞激活和殺傷癌細胞。MSI-H/dMMR型結直腸癌患者的腫瘤細胞常伴有腫瘤基因高突變負荷。

二、免疫檢查點抑製劑PD-1單抗單葯治療MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌（mCRC）敏感人群的療效

KEYNOTE-016 II期臨床試驗研究2015年初期結果顯示帕博利珠單抗治療標準方案失敗的mCRC敏感患者客觀緩解率（ORR）40%^[1]。之後該研究納入更多MSI-H/dMMR型mCRC耐葯的敏感人群，2017年臨床試驗結果出示mCRC標準治療耐葯患者的ORR為52%，疾病控制率（DCR）89%，且所有患者均未達到中位無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）^[2]。CheckMate-142是一項開放、多中心II期臨床試驗，這項研究有三個隊列，其中一個隊列是研究單葯納武單抗用於標準治療失敗的MSI-H/dMMR型mCRC人群，其ORR為31.1%，DCR為69%。所有治療有效的患者均未達到中位緩解時間^[3]。

以上兩項研究是PD-1單抗用於治療二線或三線化療治療失敗後的MSI-H/dMMR型mCRC。KEYNOTE-177 III期臨床試驗評估了單葯帕博利珠單抗一線治療MSI-H/dMMR型mCRC療效，共納入307例既往未接受任何治療的MSI-H/dMMR型mCRC患者，按1∶1比例隨機分為免疫治療組和化療+靶向組，免疫治療組與化療+靶向組的ORR分別為43.8%和33.1%。在發生ORR的患者中，免疫治療組的83%病人在24個月治療過程中持續在起效，而化療+靶向組持續起效的病人僅佔35%^[4]。

三、免疫檢查點抑製劑PD-1單抗聯合用藥治療MSI-H/dMMR型mCRC敏感人群的療效

CheckMate-142另一個隊列研究內容是評估PD-1 單抗和細胞毒性 T 細胞相關抗原-4（CTLA-4）單抗聯合免疫治療既往化療失敗的MSI-H/dMMR型mCRC，CTLA-4單抗可以通過阻斷T淋巴細胞膜表面CTLA-4與其配體CD80 /86結合促進T細胞活化，從而增強機體免疫系統殺傷腫瘤細胞。該研究納武單抗聯合伊匹木單抗治療MSI-H/dMMR型mCRC的ORR為55%，未達到中位緩解時間，12個月PFS和OS分別為71%、85%^[5]。

Hochster等開展了一項Ib期PD-1單抗藥物（阿特朱單抗）聯合抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）治療一線或二線以上化療耐葯的MSI-H/dMMR型mCRC研究，該研究中已有10例mCRC患者入組，ORR為30%，DCR高達90%，持續有效反應時間長，平均隨訪時間為11.1個月，中位OS未達到，且耐受性好^[6]。

COMMIT是一項正在進行中的臨床III期隨機對照試驗，計劃納入347例既往未接受任何治療的MSI-H/dMMR型mCRC患者，分為兩組，一組為mFOLFOX6/貝伐珠單抗+阿特朱單抗聯合治療，另一組為mFOLFOX6/貝伐珠單抗治療。主要終點為PFS，次要終點為OS，ORR，DCR和不良反應事件。此研究結果被高度期待^[7]。

四、免疫檢查點抑製劑PD-1單抗在早期MSI-H/dMMR型結直腸癌術前新輔助免疫治療中的療效

NICHE試驗是一項來自荷蘭的評估PD-1單抗納武單抗聯合CTLA-4單抗伊匹木單抗用於早期結直腸癌患者新輔助免疫治療的研究，研究共納入40個I~III期結直腸癌患者，結果是令人振奮的，在20個MSI-H/dMMR型患者中，有19個患者的術後病理為病理重大緩解（殘留癌細胞<10%，mPR），12個患者的術後切除的腫瘤標本中未發現癌細胞，為完全緩解（pCR）。該試驗出示新輔免疫治療安全性良好，具有可行性。令人出乎意料的是，PD-1單抗在MSS/pMMR型mCRC患者中幾乎無療效，但在早期MSS/pMMR型腸癌中，27%的患者出現了免疫應答^[8]。

VOLTAGE是一項研究局限進展期結直腸癌新輔助放化療+免疫治療後手術的安全性和療效評估。在這項研究中，有5個MSI-H/dMMR型結直腸癌患者，其中有3個患者實現pCR和mPR。ATOMIC是一項正在進行的III期隨機對照研究，本研究招募700例MSI-H/dMMR型III期結直腸癌患者，病人被分為兩組，一組接受FOLFOX+阿特朱單抗治療6個月，之後繼續單葯阿特朱單抗治療6個月，另一組接受FOLFOX化療6個月，主要試驗終點為DFS，次要終點為OS或不良反應事件。這項研究患者的結果尚未公布，值得期待^[9]。

五、總結

免疫檢查點抑製劑PD-1單葯治療既往一線或二線以上耐葯的MSI-H/dMMR型mCRC的ORR在31.1%~52%之間，既往未接受任何治療的ORR為43.8%；PD-1單葯+ CTLA-4單抗的聯合免疫治療、PD-1單葯聯合抗VEGF抗體治療既往一線或二線以上耐葯的MSI-H/dMMR型mCRC的ORR分別為55%、30%，雖然後者聯合治療ORR差強人意，但DCR高達90%，此外，發佈結果時，入組人數也僅為10人；術前新輔助免疫治療聯合用藥結果很振奮人心，ORR在80%~95%，但入組人數較少，仍需增加進一步擴大樣本量證實。以上研究說明，MSI-H/dMMR型結直腸癌免疫治療有效率高，且腫瘤應答反應時間持久。COMMIT和VOLTAGE兩項臨床試驗研究正在進行中，其招募人數多，更具有說服力，可以進一步明確化療聯合免疫治療效果，結果令人期待。

孔大陸教授評語：

結直腸癌是我國常見惡性腫瘤，基於結直腸癌的相關研究也是癌症治療的熱點，同其他癌種一樣，隨着對於腫瘤的發生機制的研究深入，結直腸癌的診治模式也向著個體化、精準化方面發展。依據分子診斷水平上是否存在MSI-H或dMMR，將結直腸癌患者分層，也是精準診治的體現。本文作者針對MSI-H/dMMR型結直腸癌的免疫治療機制、免疫檢查點抑製劑應用於轉移性結直腸癌以及非轉移性結直腸癌的新輔助治療的相關研究加以概述分析，對於免疫治療在MSI-H/dMMR型結直腸癌中的應用具有一定的參考意義。

參考文獻

1.Le, D.T., et al., PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med, 2015. 372(26): p. 2509-20.

2.Le, D.T., et al., Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science, 2017. 357(6349): p. 409-413.

3.Overman, M.J., et al., Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncology, 2017. 18(9).

4.Andre, T., et al., Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(23): p. 2207-2218.

5.Lonardi, S., et al., Combination of nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in the treatment of patients (pts) with deficient DNA mismatch repair (dMMR)/high microsatellite instability (MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): CheckMate 142 Study. Annals of Oncology, 2017. 28: p. vi3.

6.Hochster, H.S., et al., Efficacy and safety of atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in a phase Ib study of microsatellite instability (MSI)-high metastatic colorectal cancer (mCRC). Journal of Clinical Oncology, 2017. 35(4_suppl): p. 673-673.

7.NIH-ClinicalTrials.gov. Combination Chemotherapy, Bevacizumab, and/or Atezolizumab in treating patients with Deficient DNA Mismatch Repair Metastatic Colorectal Cancer, the COMMIT Study.2021. https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT02997228.

8.Chalabi, M., et al., LBA37_PRNeoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer. Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_8).

9.Yuki, S., et al., SO-37 Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stability and microsatellite instability-high, locally advanced rectal cancer (EPOC 1504). Annals of Oncology, 2020. 31.