近期，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研發領域的新聞密集出現，成為新葯研發關注的熱點。首先是FDA授予楊森的RSV疫苗突破性療法認定，其次，全球的大型製藥企業（如賽諾菲、GSK、輝瑞、楊森等）和生物技術公司（如Novavax、Bavarian Nordic）都紛紛啟動多項臨床試驗。另外很多新興的創業公司也完成大額融資，例如Icosavax（5100萬美元）、Meissa(3000萬美元) 。中國的生物技術公司艾棣維欣生物製藥(Advaccine)近日也宣布成功完成I期臨床試驗。大家都試圖在RSV這個最重要的呼吸道疫苗領域率先實現突破，搶佔數十億美元的市場。
RSV感染與疫苗需求
呼吸道合胞病毒（RSV）可以導致上呼吸道感染（如感冒樣癥狀）和下呼吸道感染（如細支氣管炎和肺炎），它是導致1歲以內嬰兒患細支氣管炎和肺炎的最常見原因。根據WHO的流行病學數據，全球每年超過3300萬例次的急性下呼吸道感染，300多萬次就診以及11萬多例死亡與RSV感染有關。
除兒童之外，RSV感染在高齡人群中也造成了巨大的疾病負擔。美國流行病學調查顯示，65歲以上高齡人群每年因RSV感染死亡率為7.2例/10萬人，全球每年因RSV產生的直接經濟負擔超過800億美元。
因此，RSV在新疫苗研發領域一直是皇冠上的明珠，醫藥市場專業諮詢機構EvaluatePharma曾於2018年發佈市場調研報告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，預測了最具商業潛力的5款在研疫苗，其中兩款都是RSV疫苗。如果成功上市，其在2024年的銷售額合計將達到25億美元。
來源：EvaluatePharma
但是，RSV疫苗研發的難度和挑戰也很高。2007年世界衛生組織專家Stanley A. Plotkin教授做了關於全球最重要的十項疫苗產品研發進展的預測。十多年之後的今天，清單中的大多數疫苗產品都成功上市，但是RSV疫苗缺席了。
圖2. 世界衛生組織專家Stanley A. Plotkin教授關於疫苗研發進展預測（2007年）及實現結果（2017年）
RSV疫苗艱難的研發歷程
自1957年首次發現RSV病毒以來，疫苗的研發很快啟動。不幸的是1960年代輝瑞公司甲醛滅活RSV疫苗（FI-RSV）臨床試驗中出現了重大挫折，有80%以上的受試幼齡兒童因為感染RSV後發生了嚴重的肺炎，其中兩名兒童最終死亡。該事件導致RSV疫苗研發進入了漫長的沉寂期。
在隨後的60年里，僅有兩款產品獲批用於RSV感染的預防，靜脈注射用RSV免疫球蛋白和帕利珠單抗（palivizumab），但是兩者應用人群很窄，尤其後者僅限用於具有多項下呼吸道重度感染危險因素的兒童及早產兒童，而且高昂的價格進一步限制了其使用人群。
近十年以來，RSV疫苗研發進展迅速，基於病毒顆粒、基於載體、病毒亞單位以及減毒疫苗等各種技術手段開發的產品紛紛進入臨床研發階段。RSV疫苗卻一直以臨床研發失敗率高而著稱：從臨床試驗公開註冊平台統計的數據顯示，自2015年以來超過40%的RSV疫苗及抗體研發項目終止。持續追蹤RSV疫苗研發進展的PATH組織定期會公布統計，處於臨床研發階段的項目此消彼長。
圖3. 目前全球在研的RSV疫苗品種（來自PATH組織）
根據目前學術界及工業界的共識，RSV疫苗的設計與研發需要克服兩大難題，第一，如何讓接種者產生足夠水平的針對RSV病毒的抗體並提供持續保護；第二，如何避免接種者再次感染RSV病毒時出現重度肺部病理性損傷（即VED）。對於第一項難題，隨着目前針對RSV病毒學的研究深入，對疫苗抗原優化和結構改造，以及新佐劑的應用等的日趨完善，激發足夠量的中和抗體已不是很大的挑戰；但是第二個難題VED，為各個RSV的臨床項目籠罩了重重陰雲。
RSV疫苗研發領域最受關注的Novavax公司的RSV F疫苗（ResVax），在臨床III期試驗未達到主要終點指標。MedImmune的RSV F新佐劑疫苗、BBG2Na G多肽疫苗，都因VED現象而終止臨床。
Treg細胞調控技術與RSV疫苗的曙光
近年來隨着細胞免疫學研究的不斷深入，發現調節性T細胞（即Treg）在諸多自身免疫性疾病和炎症的發生髮展過程中起到關鍵的抑制作用，相關疾病都可以由Treg細胞亞群水平不足來闡釋，即細胞免疫過度活躍，會導致自身攻擊，需要Treg細胞起到至關重要的負反饋平衡作用。因為VED現象是疫苗誘導的細胞免疫過度激活，最新基於免疫學的疫苗研發思路認為，理想的RSV疫苗需要在激活抗體的同時誘導Treg抑制細胞免疫反應，以期根本解決困擾RSV疫苗開發近60年的VED難題。
專註於Treg細胞調控技術研究的中國公司艾棣維欣生物製藥在此免疫學基礎上，率先使用了Treg調控技術針對VED自主設計研發了RSV疫苗BARS13，成功地誘導出具備負調控能力的Treg細胞，對RSV中VED肺炎進行有效的控制，同時其佐劑設計使抗體水平也大幅度提高。
近期，BARS13成功完成了澳洲的I期臨床試驗。試驗採用隨機、雙盲設計，評估BARS13應用於健康成年受試者（FIH）的安全性和耐受性，並探索BARS13的特異性抗體反應以及細胞免疫學變化。該試驗成功達到I期的臨床終點，並為後續RSV疫苗目標人群（老年人及嬰幼兒）的劑量摸索、免疫程序優化以及國際多中心確證性臨床奠定了堅實基礎。
我們看到，隨着免疫學研究的不斷深入，RSV疫苗的研發已看到了曙光。中國的生物技術公司也開始在國際疫苗研發格局中佔據第一梯隊領先地位，引領全球的研發潮流。
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