2022年11月23日22:51:11 熱門 1731

記者李楠楠通訊員亓健生孫艷

近日，基於煙台大學與綠葉製藥「科產教」融合與「產學研」合作一體化平台，由煙台大學分子藥理和藥物評價教育部重點實驗室科研團隊主持研發的國家1類創新葯——鹽酸托魯地文拉法辛緩釋片（商品名：若欣林®）獲國家藥品監督管理局批准上市。

從研發到獲批上市歷經12年，該葯是中國首個自主研發並擁有自主知識產權的用於治療抑鬱症的化葯1類創新葯，其上市實現了國產葯在該治療領域的重大創新性突破，標誌着我國在高失敗率的CNS（中樞神經系統）創新葯研製領域正走向世界前沿。

十二年磨一劍

一粒新葯的艱難孕育

「批了！批了！」11月3日，若欣林®獲批上市。「當領導告訴我的那一瞬間，我非常激動，無法抑制地激動。」綠葉製藥集團研發項目管理部項目經理鍾彥說。

這份激動來源於日日夜夜的堅持和努力終於獲得認可。鍾彥全程參與了這個項目，歷經12年，深知其中的艱難，「加班是常事。晚上十點，實驗室的燈還是亮着的，我們要與眾多競爭對手拼速度趕時間。」

國家1類創新葯——鹽酸托魯地文拉法辛緩釋片。記者李楠楠攝

若欣林®的研發工作由煙台大學分子藥理和藥物評價教育部重點實驗室副主任，綠葉製藥集團非臨床研究部副總裁、新葯發現研究部負責人田京偉教授全面主持，煙台大學藥學院傅風華、王洪波、劉萬卉、孫考祥等教授作為團隊骨幹成員，先後有500餘名專業人員參與。歷經12年的持續研發，逐步構建起「多靶點不均衡調節效應機制研究和評價」與「信號通路偏向性調節機制研究和評價」技術體系，針對一線抗抑鬱藥物缺陷進行了攻克性研究，最終完成該款國家1類創新葯的研發工作。

「世界衛生組織數據顯示全球約有3.8%的人口患有抑鬱症，已成為影響家庭生活和社會生產力的重要因素；抑鬱症治療歷經了半個世紀發展，但是以往傳統治療藥物仍然存在『治癒率較低，治療後仍有殘留癥狀，患者功能無法達到全面康復』的缺陷。」田京偉說，所以12年前，他和他的團隊就下定決心嘗試研發一種更有效的新葯。

煙台大學田京偉教授（右）在實驗室指導學生。

雖然獲批上市，但田京偉仍然在一直忙碌。11月14日，記者見到他時，他正準備去上海出差，桌上還放着已經涼透的盒飯，忙起來的他一天沒有吃飯。「忙起來就忘了。」田京偉笑着說，「最近我瘦了10多斤，再來一個新葯研發估計還能瘦，工作是最好的減肥方法。」

新葯研發充滿了挑戰和困難。田京偉介紹，主要的困難有兩個。

「第一，我們做的是同時作用於5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）轉運體三個靶點的藥物。」關於藥物與靶點的關係，田京偉形象比喻為「鑰匙跟鎖」的關係，「對於我們具體的這個葯來講，這一把鑰匙需要同時能打開三把鎖，而且對於每把鎖的打開幅度有特定要求，我們提出了『不均衡抑制5-HT、NE、DA再攝取』的治療理論。這是全球研發的難點，也是大多同類藥物失敗的主要原因。」

「第二，『是藥物—靶點—臨床療效』的相關性，通過特定強度比例，不均衡抑制5-HT、NE、DA再攝取是否能夠實現臨床轉化？其實就是前面提出理論的一個概念驗證，這也是全球研發的難點。」田京偉說，「我們構建了基於5-HT/NE/DA三重再攝取抑制的研究平台，明確了攝取抑制強度比例與有效性和安全性的關係，並在二期臨床成功實現了概念驗證，最終取得三期臨床的成功。」

從2010年着手，到2022年11月3日獲批上市，從一個小小的分子到讓患者獲益的上市藥物，田京偉和他的團隊走過了12年艱辛路程。

「貴在堅持。其實我們的新葯研發周期還算快的，還有很多藥物研發周期更長。一粒創新新葯從研發立項到最終上市，就如同一次萬里長征，需要經歷漫長的磨鍊。」田京偉說，「中國有超過5000萬需要規範用藥的患者，如何使如此數量龐大的患者回歸家庭、回歸社會，是一個社會性問題。既然決定做，就沒想過要放棄，因為我們深切地感知患者的痛苦。作為科研工作者，首先要有社會責任感，這是支撐我們堅持不懈的動力，若欣林®的上市有望改善當前該疾病治療現狀，為廣大患者早日回歸家庭、融入社會提供有力支持。」

三重「治郁」

一種新的治療選擇

走進綠葉製藥研發大樓，一樓大廳顯着地方矗立着「三重治郁，煥然欣生」宣傳雕塑，祝賀新葯獲批上市。

「三重治郁，煥然欣生」宣傳雕塑。記者李楠楠攝

「現有的藥物多是5-HT再攝取抑製劑、5-HT/NE雙重再攝取抑製劑，若欣林®是5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再攝取抑製劑（SNDRI）。」鍾彥介紹，三重再攝取抑製劑增加了對多巴胺（DA）的干預，可實現治療作用相互協同，更全面地緩解抑鬱症患者不同維度的癥狀，同時拮抗5-HT水平增加帶來的DA能下降所引起的副作用。

據介紹，現有抗抑鬱葯雖然總體有效，但是存在明顯未滿足的臨床治療需求：治癒率較低，治療後仍有殘留癥狀，主要包括焦慮、認知損害、疲勞、快感缺失等，嚴重損害社會功能，並顯著加快抑鬱症的再次複發；另外，易引發性功能障礙、體重增加、情感遲鈍、嗜睡等不良反應。

若欣林®此次獲批基於其在中國完成的六項臨床研究，其中III期臨床試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估該藥物治療抑鬱症的療效和安全性。該臨床研究結果顯示：若欣林®治療8周末的蒙哥馬利—艾斯伯格抑鬱量表（MADRS）總分較基線的變化、17項漢密爾頓抑鬱量表（HAM-D17）總分較基線的變化、MADRS有效率及緩解率、HAM-D17有效率和緩解率、漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）總分較基線的變化均顯著優於安慰劑，特別在改善快感缺失、阻滯、認知障礙以及疲勞等方面與安慰劑相比具統計學差異，與傳統抗抑鬱藥物相比優勢明顯；若欣林®安全性和耐受性良好，不引發嗜睡，不影響性功能、體重和脂代謝。

若欣林®臨床試驗的主要研究者、北京大學第六醫院張鴻燕教授表示：「若欣林®的獲批是國內製葯企業在抗抑鬱新葯研發道路上邁出的堅實一步，在中國精神藥物研發歷史上是重要的里程碑。若欣林®所展現的臨床藥效學特徵，有助於患者全面緩解抑鬱症的多維度癥狀，尤其能滿足患者對於改善焦慮、快感缺失、疲勞、認知癥狀等治療需求，為臨床醫生提供了新的治療武器。」

綠葉製藥研發大樓一樓大廳各類創新平台的展示。記者李楠楠攝

「抑鬱症作為我國最為普遍的精神障礙之一，給患者及其家庭、乃至社會帶來沉重的疾病負擔。若欣林®的獲批使我們倍感振奮，公司已提前做好商業化準備，希冀藉助我們在中樞神經治療領域已積累的優勢，儘快將這一新的治療選擇帶給患者，提升創新藥物的可及性。」綠葉製藥集團總裁楊榮兵表示，包括抑鬱症在內的中樞神經治療領域是綠葉製藥的核心戰略領域之一，圍繞該疾病領域，公司多年來積極構建創新產品組合、完善自營隊伍、下沉渠道並拓展市場，現已推動中樞神經產品覆蓋國內近3000家醫院，商業化優勢日益凸顯。若欣林®的獲批上市持續擴充公司的中樞神經產品組合，進一步推動公司現有資源與優勢的協同及商業化運營能力的深化。

高校科研成果轉化

一場「從紙到錢」的闖關

科研成果轉化，有人把它稱為一個從錢到「紙」、再從「紙」到錢的過程。第一個過程是「給科研經費——科學家做科研——研究出成果——寫成論文並發表」，在這個過程中錢變成了「紙」；第二個過程是，將科技成果轉變為核心技術、產品，再推向市場，把「紙」換成錢。只有這個周期轉起來，才能夠真正推動經濟和社會的發展。

讓科研成果走出科研院所的「圍牆」，從紙上成果轉化為推動企業高質量發展的現實生產力，是擺在每個科研平台面前的問題。多年來，煙台大學緊密聚焦國家和省市重大發展戰略，持續深化校地融合、校企合作，打造科產教協同創新與育人共同體。

2000年煙大與綠葉製藥集團合作共建煙台大學藥學院，構建了「導師校企雙聘、學生校企共育」的人才培養新模式，學院近半數教師在綠葉製藥研發中心兼職，負責或參與企業牽頭的「重大新葯創製」科技重大新葯產品研發，企業深度參與學院專業規劃、教材開發、教學設計、課程設置等，將科技研發實際需求融入人才培養環節，校企共建的辦學體制將人才培養、項目合作研究、技術成果轉化納入統一平台，實現了「科產教」的實質性融合。

煙台大學分子藥理和藥物評價教育部重點實驗室。

目前，該院科研人員參與的藥物研發項目已達數十項，多項成果填補國內外空白。「從早期研究一直到整個產業化、商業化完整的一個流程，實現了基礎研究與開發、產業化落地的無縫橋接。」田京偉說。

綠葉製藥集團先進的科研條件和豐富的產業實踐與煙台大學藥學學科的人才培養和科技研發融為一體，校企雙方共同打造醫藥創新「策源地」，陸續突破新型高端製劑的技術壁壘，打造了全球領先的新型長效製劑技術平台。「以煙大藥學院為基礎，我們能夠吸引到更優秀的人才。通過和學校一些橫向課題的合作，提高了產品開發的效率，實現產教研的真正融合，這是一個雙贏的格局。」綠葉製藥集團研發項目管理部副總裁余飛說。

依靠產學研緊密結合，綠葉集團自主研發的30多個產品，覆蓋全球80多個國家及地區。煙台大學藥理學與毒理學也進入ESI全球前1%，併入列山東省「一流學科」和「強特色」高水平學科。

藥學院科研團隊在綠葉製藥主持研發的中國首個具有自主知識產權、開展全球註冊的微球製劑產品——注射用利培酮緩釋微球於2021年獲准上市，全球首個治療帕金森病緩釋微球製劑注射用羅替戈汀緩釋微球製劑目前也已進入中美關鍵臨床研究階段。這些藥品的研發和上市，對於突破「卡脖子」技術、保障人民生命健康具有重要意義，也是煙台大學全面深化科產教融合、構建協同創新與育人共同體的有益探索。

目前，煙台大學已有34個本科專業實施校企共建工程，學校還成立服務煙台辦公室，精準對接區域發展需求。「煙台市梳理出了16條重點的產業鏈，圍繞着延鏈、補鏈、建鏈、強鏈的標準，我們對這16個重點鏈條，整合學校相關的學院學科，專業和人才力量，我們進行了一一匹配。」煙台大學合作發展處（服務煙台辦公室）處長孫旭濤說。目前，學校與萬華化學、紫光集團等鏈主企業在內的140餘家企業簽署合作協議，并力爭在3年內，實現在煙台市縣（區）域服務機構的全覆蓋。今年起，每年派遣百名博士等高層次人才，實地服務於煙台經濟社會發展。

「主動服務區域經濟社會發展，是學校使命所在，也是高水平大學建設的重要途徑。」煙台大學黨委常委、副校長郝曙光說，煙台大學將進一步彰顯產教融合，科教融合的辦學特色，推動學校高質量發展。

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關於若欣林®鹽酸托魯地文拉法辛緩釋片（商品名：若欣林®）為綠葉製藥集團基於其新分子實體/新治療實體技術平台（NCE/NTE）開發的1類創新葯，臨床前研究結果表明其具有5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）三重再攝取抑制（SNDRI）作用，用於治療抑鬱症。臨床上若欣林®可通過多種單胺類神經遞質的攝取抑制發揮作用。此外，其用於治療廣泛性焦慮障礙的III期臨床試驗也在進行中。

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