2022年10月25日12:44:05 熱門 1877

周劍

上海分子治療與新葯創製工程技術研究中心主任，華東師範大學教授

余金生

華東師範大學紫江青年研究員

北京時間2021年10月6日下午，瑞典皇家科學院宣布2021年諾貝爾化學獎花落德國馬普煤炭研究所的本傑明 · 李斯特（Benjamin List）教授和美國普林斯頓大學戴維 · 麥克米蘭（David MacMillan）教授，以表彰他們在「發展不對稱有機催化」方面所做出的傑出貢獻。

至此，不對稱催化的三種基本方法均已獲得了諾貝爾化學獎的青睞：金屬催化（2001）、酶催化（2018）和有機催化（2021），彰顯了手性化合物的高效催化合成這一領域的巨大研究價值和勃勃生機。

什麼是手性

所謂手性，是指物質或物體與其鏡像不能重疊，如同左手和右手的關係一樣。手性是自然界的一種基本屬性，大至星雲、行星自轉以及颱風漩渦，小到攀援植物、螺殼以及微觀分子如氨基酸、糖類分子等都具有手性。

1848年，巴斯德首次實現從沒有光學活性的混合物中分離出光學活性的部分，並發現所得的手性酒石酸鈉銨鹽晶體形成的溶液能使平面偏振光發生偏轉，並預言互為對映異構體的左旋和右旋酒石酸的分子結構一定如同物體與其鏡像的關係，從而打開了分子手性的研究大門。

然而，人們認識到手性化合物的一對對映異構體在生物體中可能表現出截然不同的性質，則是在藥物災難「反應停」事件發生之後——旨在減輕孕婦妊娠反應的名叫「沙利度胺」的葯，導致誕生了約2萬名形如海豹的短肢畸形兒童。具有手性碳的「沙利度胺」藥物是以消旋體的形式（等量左旋和右旋對映異構體的混合物）服用的，但右旋異構體能起鎮靜作用，而左旋異構體則強烈致畸。

這次慘痛事件讓人們認識到手性分子的一對對映異構體儘管分子式和原子連接方式相同，但是原子空間排布位置不同的差別會導致其在生物體內的藥理活性、毒性和代謝過程等方面存在着差別。這是因為構成生命體的核酸、蛋白質、糖類等基礎物質都是手性的，它們在生命體內形成手性環境，而手性藥物分子要與生命體內靶向分子的手性匹配，才能引起有效的藥理反應。

經過幾十年研究，人們發現臨床常用藥的2/3是手性的，而手性藥物和其對映異構體可能藥理活性相同或相近，也可能對映異構體的活性低或者無活性，甚至兩者藥理活性不同，如「反應停」分子。因此，美國食品藥品管理局於1992年起要求所有在美國上市的手性新葯，必須分別對左旋或右旋異構體進行藥理和毒性實驗，我國也從2006年起要求如此。此外，手性農藥、香料或者食品添加劑等同樣存在着手性要求，如廣泛使用的除草劑異丙甲草胺的活性主要由S-構型的異構體貢獻；咖啡和冷飲里用的甜味劑阿斯巴甜，其甜度約是蔗糖的200倍，但它的對映異構體卻是苦的。

導致「反應停」事件的元兇沙利度胺分子的一對對映異構體

使用單一手性的藥物可以提高藥效和降低副作用。即使對映異構體無害但活性低，使用單一手性藥物也可以在較低用量下達到療效，從而減少代謝負擔。

使用手性農藥還能減少施用量和次數，降低對環境的影響。如上述除草劑從1997年起以手性藥物代替消旋體施用後，使用量減少了40%，相當於每年向環境減少排放8千多噸化學物質。

手性合成之不對稱催化

隨着手性物質在醫藥、農藥、香料、材料和信息等多個領域應用越來越廣，經濟高效合成單一手性的分子無疑變得十分重要。

最初，人們嘗試從天然產物中分離獲得手性化合物，但能從自然界中直接獲取的手性化合物種類有限，而且含量也往往不高。以抗癌明星分子紫杉醇為例，從1噸紅豆杉樹皮中，僅能提取出1克紫杉醇。常規的合成方法只能同時獲得一對對映異構體分子，需要通過手性拆分來獲得其中的有效異構體。這將導致一半的產物被浪費，並且在分離過程中耗費大量能量、人力和物力，併產生大量廢棄物。因此，必須發展手性合成方法來獲得手性化合物。

人們先後發展了天然產物轉化、手性原料參與的手性合成等方法，但這些方法只能從一個手性原料出發得到一個手性產物，難以滿足對手性化合物的日益增長的多樣性巨量需求。因此，如何實現手性增殖，即從一個手性催化劑出發獲得成十上百甚至上百萬個光學純度很高的手性產物，成為合成化學的核心研究內容之一。這一研究稱為不對稱催化，在過去半個多世紀得到了蓬勃發展，並成功發展了金屬催化、酶催化和有機小分子催化這三種策略。

金屬催化是指利用配體和金屬形成的手性金屬催化劑來催化反應對映選擇性地進行，通常是催化劑的金屬提供反應位點，而手性配體營造手性誘導環境。這是美國孟山都公司諾爾斯（Knowles）博士在20世紀60年代開創的研究思路，隨後得到蓬勃發展並已廣泛應用到工業生產中。一些高效的方法如不對稱氫化能實現利用一個手性金屬催化劑產生幾百萬的手性產物。為此，諾爾斯與在這領域做出傑出貢獻的日本名古屋大學野依良治（Noyori）教授和美國斯克利普斯研究所的夏普利斯（Sharpless）教授分享了2001年的諾貝爾化學獎。

酶催化因其高效和專一性也得到廣泛應用，並形成了有機化學、生物化學和微生物學等多學科交叉的研究領域。特別是通過定向進化得到的工程酶因具有更高的活性、更高的熱穩定性以及更優良的立體選擇性等優勢，將在不對稱催化中發揮更大作用。加州理工大學阿諾德（Arnold）教授也因在「酶的定向進化」方面的開創性貢獻獲得2018年諾貝爾化學獎。

不對稱有機催化的進展

有機小分子催化，即使用有機小分子化合物而不是金屬來催化反應，最早可追溯至1894年腦文蓋爾（Knoevenagel）利用乙二胺來促進甲醛和丙二酸酯的縮合反應。而不對稱有機催化可考證的最早嘗試是1904年利用生物鹼類天然產物來催化製備手性羧酸。

儘管陸續有嘗試，但早期探索並未取得理想結果，直到20世紀70年代初，首例成功的不對稱有機催化反應才由羅氏和先靈公司的多位研究人員分別獨立報道。他們發現簡單的脯氨酸可以在溫和條件下催化具有重要應用的分子內不對稱羥醛反應，取得高達93%的對映異構體過量值（ee）。儘管該研究展示了有機催化的諸多優點，但思維盲點導致人們認為該方法僅局限於分子內反應，所以未受到足夠重視。隨後的20多年裡，僅有1984年默克研究團隊發展了手性相轉移催化這一亮點。

從1996年起，不對稱有機催化的研究迎來了小高潮，進入了新的催化模式和催化體系百花齊放的階段。一些標誌性成果按照時間順序介紹如下：

香港大學楊丹教授（現任職西湖大學）和當年在美國科羅拉多州立大學的史一安教授（現任職常州大學）發展了手性酮催化，麻省理工學院傅（Fu）教授發展了手性吡啶衍生物的親核催化，還在美國賓州大學的張緒穆教授（現任職南方科技大學）報道了手性叔膦催化，哈佛大學雅各布森（Jacobsen）教授開拓了手性氫鍵給體催化，布蘭迪斯大學的鄧力教授（現任職西湖大學）拓展了金雞納鹼雙功能催化。

這些原創性研究讓人耳目一新之餘，從不同角度展示了有機催化的潛力，如星星之火點燃了21世紀初的有機催化的希望曙光。

進入千禧年，李斯特和麥克米蘭兩位年輕教授關於手性胺催化的研究工作橫空出現。

當時還是斯克利普斯研究所課題組長的李斯特教授和勒納（Lerner）教授以及巴巴斯（Barbas III）教授合作，實現了脯氨酸催化的高對映選擇性的丙酮和醛的分子間羥醛反應。這一手性金屬催化也難在溫和條件下實現的高選擇性「分子間」反應，顛覆了以往氨基酸催化局限於分子內反應的錯誤認識，奠定了現代不對稱烯胺催化的基礎。

幾乎同時，加州大學伯克利分校的麥克米蘭課題組報道了利用手性二級胺來活化共軛烯醛與共軛二烯發生[4+2]環加成反應，高立體選擇性構建六元環化合物。這項研究開創了現代不對稱亞胺催化的先河，其關鍵是利用手性胺現場活化共軛烯醛（酮）來形成親電性更高的不飽和亞胺正離子。

不對稱催化三獲諾貝爾化學獎

不對稱有機催化發展大事記

接踵發表的兩份獲獎工作，顯示手性胺既可作為烯胺催化劑又可作為亞胺催化劑來發展新的不對稱催化反應，並且反應條件比較溫和以及操作簡便。再加上手性胺通常容易製備和保存的特點，立刻吸引全世界很多課題組加入手性胺催化研究的賽道——利用各種結構的手性胺催化劑來發展合成手性醛或者酮的新反應，因為這些手性產物在天然產物、藥物和精細化工品合成中具有重要應用價值。

手性胺催化還有一個獨特魅力是烯胺催化和亞胺催化這兩種模式還可在一定條件下相互轉化，相輔相成。同一個手性胺催化劑可以根據反應設計來表演「變臉」藝術，反覆執行烯胺催化或者亞胺催化，從而可以模塊化組合多個反應，實現從簡單原料出發「一鍋法」合成複雜多手性分子。這一特性，李斯特教授曾以「不對稱胺催化的陰和陽」來進行形象的總結介紹。

手性胺催化的突破進展引發了有機催化研究的爆髮式發展，促進新的催化體系和策略不斷湧現。

一個重要進展是日本學習院大學彰山（Akiyama）教授和東北大學的寺田（Terada）教授於2004年同時發展的手性膦酸催化，開闢了手性質子酸催化的新領域。

此外，兩位諾獎獲得者還進一步豐富了手性胺催化。

比如，麥克米蘭教授提出了有機接力催化的概念，發展了手性胺的單電子佔有軌道（SOMO）催化，以及把手性胺催化和光催化結合來實現單一催化不能解決的反應。李斯特教授結合手性磷酸催化拓展了烯胺和亞胺催化的範疇，進而發展了不對稱抗衡陰離子催化的合成新策略，以及設計開發了酸性更強的手性強酸體系，將有機催化的效率提高到了一個新台階。

時至今日，有機小分子催化已奠定了與金屬催化和酶催化三足鼎立的地位，並展示了一些獨特的優勢：

具有豐富的活化模式，可以根據底物的特點選用不同的活化模式來設計新反應；催化劑往往可以從光學純的天然原料出發方便製備，且對空氣和水不敏感，存貯和使用方便；

催化劑和底物之間的作用可以通過共價鍵、離子對或者氫鍵作用等方式來實現，手性控制能力強；

兼容性較好，有助於通過協同催化來實現單一催化不能解決的合成難題；

無需擔心重金屬離子對產物的沾染等。這些優點對於藥物研發非常具有吸引力。

不對稱催化的未來

不對稱催化研究再獲諾貝爾獎似乎預示着手性合成的研究已經比較成熟。其實不然，這一領域還有許多問題值得深入探索。按照2001年諾獎獲得者野依良治教授所指出的高標準：

「未來的合成化學必須是經濟的、安全的、環境友好的以及節省資源和能源的化學，化學家需要為實現『完美的反應化學』而努力，即以100%的選擇性和100%的收率只生成需要的產物而沒有廢物產生。」

現有的大部分不對稱催化方法的效率都還有很大提升空間。不論尋求「手性起源」這一未解之謎的答案，還是發展「理想」的不對稱催化合成方法來提供各種手性物質滿足生活和發展需求，都還需要上下求索。

值得一提的是，我國有機化學家從20世紀80年代開始發奮圖強，在不對稱催化領域奮起直追，目前已經大大縮小了與國際頂級水平的差距。設計發展了以周氏手性螺環配體、馮氏手性雙氮氧配體為代表的一批享譽海內外的優勢手性配體和催化劑，實現了以羅斯坎普- 馮（Roskamp-Feng）反應為代表的系列高效不對稱催化新方法。

目前，我國已經形成了以中青年骨幹為主的梯度合理的活力研究隊伍，致力於發展具有自主知識產權的手性技術服務於國家新葯研發、生態安全、高新材料等戰略需求。

中國科研工作者一定會為實現不對稱催化「精準化」和「實用化」，為解決國家「卡脖子」的戰略需求做出應有的貢獻。