成人急性呼吸道病毒感染急診診療——藥物篇

常用抗病毒藥物的分類？

病毒包括DNA病毒和RNA病毒。病毒感染後其複製周期分為吸附穿入、脫殼複製、生物合成、裝配成熟以及釋放5個步驟，抗病毒藥物的作用是通過競爭細胞表面受體、阻止病毒吸附，阻礙病毒穿入和脫殼，抑制病毒合成，增強宿主抗病毒能力、阻斷裝配成熟等複製周期中的一個或多個環節而實現的。一般而言，抗病毒藥物主要有廣譜抗病毒藥物、抗DNA病毒藥物、抗RNA病毒藥物、蛋白酶抑製劑抗病毒藥物和抑制RNA合成類抗病毒藥物（常用抗病毒藥物的分類和作用機制見表3）。

推薦意見7：常用廣譜抗病毒藥物有干擾素、利巴韋林和阿比多爾，抗DNA病毒藥物有更昔洛韋等，抗RNA病毒藥物有M2離子通道阻滯劑金剛烷胺、神經氨酸酶抑制制奧司他韋以及蛋白酶抑製劑洛匹那韋/利托那韋等，具體抗病毒藥物治療應根據病原學、機體狀況和藥物抗病。

成人急性呼吸道病毒感染的經驗性抗病毒治療策略？

急性呼吸道病毒感染一般都具有自限性，如患者為上呼吸道感染且考慮可疑病原體為鼻病毒等，病情輕症者以緩解癥狀、支持治療為主，可不予以抗病毒藥物。對於癥狀嚴重、病程遷延、嚴重下呼吸道感染或屬高危人群患者，應根據最可能的致病病毒或POCT結果，予以經驗性抗病毒治療，但是目前缺少非傳染性急性呼吸道病毒感染後藥物治療的高證據等級的循證醫學文獻。現有的文獻資料顯示，對於鼻病毒、腺病毒、人副流感病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒、腸道病毒等感染並無特效抗病毒藥物，呼吸道合胞病毒感染後，利巴韋林顯示出了一定的療效，美國FDA批准了霧化吸入利巴韋林用於治療兒童下呼吸道合胞病毒感染，但沒有批准用於治療成人的下呼吸道感染。多項單中心研究認為，器官移植術後或是免疫抑制狀態患者呼吸道合胞病毒感染後早期予以利巴韋林可有效預防上呼吸道感染向下呼吸道感染進展。在2019年美國移植協會感染性疾病委員會的指南中，推薦利巴韋林用於治療肺移植後的上或下呼吸道合胞病毒感染（弱推薦，中等質量證據等級），推薦利巴韋林用於治療非肺實體性器官移植後的下呼吸道合胞病毒感染（弱推薦，低質量證據等級），但是目前仍缺乏高質量的循證醫學證據。

推薦意見8：對於非高危人群的呼吸道病毒感染，不建議常規予以抗病毒藥物；但對於高危人群常見的呼吸道合胞病毒感染，建議早期予以利巴韋林抗病毒藥物治療。

常見傳染性急性呼吸道病毒感染的抗病毒治療策略？

人流行性感冒病毒為單鏈負鏈RNA病毒，根據核蛋白和基質蛋白分為甲、乙、丙、丁四型。流感病毒易於發生變異，變異主要來自於血凝素（HA）和神經氨酸酶 (NA) 的變異，基於HA和NA的抗原性不同，將甲型流感分為18個H亞型（H1-H18）和11個N亞型 (N1-N11)。流感病毒變異的形式主要是抗原漂移和抗原轉換。人群普遍易感流感病毒，每年10月我國各地陸續進入流感冬春季流行季節，國家衛生健康委員會發佈的《流行性感冒診療方案2020版》建議：應儘早給予抗流感病毒治療，神經氨酸酶抑製劑（包括奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋）對甲型、乙型流感病毒均有效，血凝素抑製劑阿比多爾也可用於甲乙型流感的治療。

禽流感病毒（AIV）結構與其他甲型流感病毒類似，屬於單鏈負鏈RNA病毒，根據AIV對雞的毒力大小分為低致病性禽流感（LPAI）和高致病性禽流感（HPAI）。禽流感病毒可以介導呼吸道黏膜上皮細胞和免疫細胞產生各種細胞因子（如IL-6，TNF-α，IL-8，IL-10，INF-α, INF-γ 和CCL-2等），造成「細胞因子風暴」 。國家衛生健康委員會發佈的《人禽流感診療方案2008版》和《感染H7N9禽流感診療方案（2017年第一版）》：抗病毒藥物應儘早使用，無需等待病原學檢測結果，推薦用藥為神經氨酸酶抑製劑（包括奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋）。SARS -CoV為β屬B亞群冠狀病毒，近距離呼吸道飛沫傳播 , 是SARS經呼吸道傳播的主要方式，是SARS傳播最重要的途徑 , 感染人後導致傳染性非典型肺炎（嚴重急性呼吸綜合征，SARS），2002年到2003年，SARS在全球範圍內蔓延。SARS-CoV 進入細胞的受體是ACE2，該受體主要存在於下呼吸道。SARS 臨床表現主要為流感樣癥狀，包括發熱超過38 ℃、肌痛、呼吸困難、常無上呼吸道卡他癥狀 , 有胸部X線片浸潤表現。國家衛生健康委員會發佈的《傳染性非典性肺炎（SARS）診療方案（2004版）》以及最新的文獻表明：目前尚未發現針對 SARS-CoV的特異度藥物。蛋白酶抑製劑類藥物咯匹那韋及利托那韋的療效尚待驗證。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2） 屬 於β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60~140nm， 其基因特徵 與SARSr-CoV和MERSr-CoV有明顯區別。其長約30 kb 的基因組中僅10kb 為編碼區，編碼結構蛋白與輔助蛋白，其編碼的結構蛋白分別為：刺突蛋白（S）、 膜 蛋 白（M）、 包膜蛋白 (E) 和核衣殼蛋白 (N）。其中，S蛋白可被宿主蛋白酶裂解為S1與S2兩個亞單位，其中S1亞單位位於包膜刺突的頂端，介導病毒與宿主細胞表面的病毒受體結合，是決定病毒入侵易感細胞的關鍵蛋白。SARS-CoV-2 和 SARS-CoV在人類中識別相同的受體 - 血管緊張素轉換酶2（ACE2）。其傳染源主要是已確診的患者，無癥狀感染者也可能成為傳染源。經呼吸道飛沫傳播和密切接觸是主要的傳播途徑，人群普遍易感。感染後以發熱、乾咳、乏力為主要表現，多數患者預後良好，老年人和有慢性基礎疾病者預後較差。伊朗一項前瞻性隨機對照研究表明，新冠肺炎患者可以獲益於阿比多爾治療。國家衛生健康委員會發佈的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》：α- 干擾素、磷酸氯喹、利巴韋林和阿比多爾等可能具有一定的治療作用，但不建議同時使用 3 種及以上的抗病毒藥物。

推薦意見9：

（1）對於SARS-CoV尚未發現特異度治療藥物，可考慮選擇洛匹那韋/利托那韋；

（2）對於人感染高致病性禽流感尤其是H1（H1N.），HA(HAN.) 及H9N9等系列病毒，可選擇神經氨酸酶抑製劑帕拉米韋；

（3）對於成人甲、乙型流感，可選擇神經氨酸酶抑製劑奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和血凝素抑製劑阿比多爾 ；

（4）對於新型冠狀病毒肺炎，可以選擇：α- 干擾素、磷酸氯喹、利巴韋林和阿比多爾等，但不建議同時使用3種及以上的抗病毒藥物。

如何合理使用廣譜抗病毒藥物？

利巴韋林 是核苷類廣譜抗病毒藥物，利巴韋林在體內的磷酸化產物可以抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒mRNA多聚酶和mRNA鳥苷轉移酶，引起細胞內鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，從而阻礙病毒的複製與傳播。利巴韋林可通過血-腦脊液屏障，藥物在呼吸道分泌物中的濃度大多高於血葯濃度。可透過胎盤，也能進入乳汁。在肝內代謝，主要經腎臟排泄，藥物會在紅細胞內蓄積數周，消除半衰期可達40d 。利巴韋林的抗病毒療效確切，但一般需聯合其他抗病毒藥物，聯用藥物以奧司他韋居多。利巴韋林的不良反應最常見的是溶血性貧血，使用時應監測患者肝、腎功能並及時調整給藥劑量。

目前臨床常用干擾素有普通干擾素α（ IFNα）及聚乙二醇干擾素α。IFNα可以對病毒轉錄翻譯過程進行調節，提高機體的免疫效應活性，誘導抗病毒功能分子細胞間轉運，從而實現抑制許多不同的RNA和DNA病毒的功能。干擾素可有效抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、皰疹病毒等，體外實驗也顯示可以抑制MERS-CoV的增殖。干擾素主要經腎臟代謝，半衰期在 2~8 h，多在體內降解。干擾素可以用於治療MERS、SARS 和 COVID-19 ( 推薦空氣壓縮或氧驅方法 ) 。主要的不良反應或不良反應包括：或與利巴韋林聯合時產生的流感樣症候群，骨髓抑制，精神異常，誘發自身免疫性疾病，氣促與乾咳等，對於老年人容易引起中樞神經系統，心臟和全身性不良反應。

阿比多爾是一種具有免疫增強作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，是唯一的血凝素抑製劑，阿比多爾可以阻礙病毒與細胞膜的融合、病毒的侵入、病毒的複製成熟及免疫調節機制發揮抗病毒作用，該葯在中國被批准用於治療甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。體外實驗顯示出對多種病毒的抑制活性，包括多數的包膜病毒及少數無包膜病毒，如：鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒（包括 SARS-CoV-2）等。國家衛健委制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦使用阿比多爾。阿比多爾在人體主要經肝臟代謝，在人體中具有良好的耐受性安全性，阿比多爾不良反應發生率約為6.2%，主要表現為噁心、腹瀉、頭暈、血清轉氨酶增高，偶有膽紅素升高、口麻、血小板下降、白細胞降低等不良事件報道。

推薦意見10：利巴韋林的抗病毒療效確切，但一般需聯用奧司他韋等藥物；干擾素主要用於呼吸道合胞病毒、流感病毒、皰疹病毒等感染；阿比多爾可用於甲、乙型流感病毒、新型冠狀病毒及其他呼吸道病毒感染。

抗病毒藥物的耐葯問題主要有哪些？

病毒由於結構簡單，僅由DNA或RNA組成，在病毒的複製過程中，很容易發生鹼基突變而導致致病基因變異，此種結構變化在RNA病毒中更為普遍。兩個不同的病毒株通過抗原漂移或者基因重排，形成新的病毒株，病毒 RNA的單核苷酸多態性 (SNP) 無論是在病毒自身序列還是在其靶序列都可能存在。如流感病毒通過抗原漂移可以導致抗原發生小幅度變異，但不會產生新的亞型，而抗原轉換則因編碼基因變化幅度過大產生強致病株，致人體原免疫力無效，禽流感病毒也通過抗原漂移產生新的突變並導致抗體對已接種禽類的反應性降低。因此，病毒極易產生耐藥性，現有的常用抗病毒藥物如利巴韋林、金剛烷胺、奧司他韋等都存在一定的耐葯。但是，目前關於病毒耐藥性的研究多集中在病毒性肝炎和獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病），對於呼吸道病毒的耐藥性的研究則主要集中在流感病毒的耐藥性。目前，M2離子通道阻滯劑金剛烷胺和金剛乙胺由於在甲型流感病毒中的耐藥性過高，已不推薦用與治療甲型流感。神經氨酸酶抑制制（NAI）奧司他韋在甲型和乙型流感病毒中的耐藥性並不常見（1%~3%），但在危重症患者和免疫功能低下者中升高。WHO的檢測發現，絕大多數流感病毒（> 99％）都對所有四個NAI（奧司他韋，扎那米韋 , 帕拉米韋，拉尼米韋）敏感，NAI仍然是推薦用於治療流感病毒感染的抗病毒藥物。

推薦意見11：抗病毒藥物對呼吸道病毒的耐葯問題主要集中在流感病毒，WHO 仍推薦神經氨酸酶抑制制（NAI）作為治療流感病毒感染的首選藥物。

抗病毒藥物的使用時機及療程？

病毒侵入呼吸道後的潛伏期一般在48h （範圍：24~96h），在侵入呼吸道24~72h後病毒開始達到排毒高峰，在48h內予以藥物干預可以抑制病毒繁殖、減輕炎性反應、降低其他組織器官的損傷，可以明顯縮短病程或降低併發症的發生率，而在起病後48h之後用藥則最多縮短病程1d。病毒在人呼吸道分泌物中一般持續排毒3~7d, 平均排毒時間是4.5d，如流感病毒侵入呼吸道6~10d後即在分泌物不能檢測到，正常人體適應性免疫反應可以持續 5~14d，抗體的產生則一般在病毒感染後1~2周產生, 因此，呼吸道病毒感染後病程一般在7~10d內。