呼吸道合胞病毒，嬰幼兒的致病威脅

唯有健康不可輕

呼吸道合胞病毒，嬰幼兒的致病威脅

陝西省CDC病毒所 張蕾 余鵬博

呼吸道病毒感染是指由病毒所致的一組極常見的呼吸道疾病的總稱，約佔急性呼吸道感染性疾病的70~80%。主要致病的病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、腸道病毒和單純皰疹病毒等160餘種。

在人病毒性呼吸道感染的病原中，呼吸道合胞病毒是最主要的病原之一。在發展中國家，約50~90%的支氣管炎和40%肺炎患者是由呼吸道合胞病毒所引起，每年引起300多萬人發病，近20萬人死亡，是引起一歲以下住院嬰兒死亡的重要病原。

人呼吸道合胞病毒

人呼吸道合胞病毒(humanrespiratorysyncytialvirus,hRSV)廣泛分佈於世界各地,是導致嬰幼兒、老年人和免疫力低下的成年人下呼吸道疾病(lowrespiratoryillness，LRI)的重要致病病原，RSV病毒流行地域廣，主要感染對象為5歲以下的兒童以及嬰幼兒，據報道每年有超過3300萬5歲以下的兒童感染RSV病毒。RSV感染是發展中國家嬰幼兒死亡的重要原因。RSV自然感染產生的免疫不充分，不能產生持久免疫力，因此，RSV感染的顯著特徵是前次感染在體內產生的抗體不能提供永久保護，在同一個流行季節，不同亞型的RSV可引起再次感染，即使發生多次RSV自然感染也不能誘導上呼吸道對病毒感染產生終身的免疫保護。

傳播特點及臨床癥狀

RSV傳播的方式主要是通過飛沫傳播，污染的手指直接將病毒接種到鼻黏膜和眼黏膜也是引起感染的重要傳播途徑。RSV在呼吸道一般的潛伏期為4~5天，下呼吸道癥狀通常出現在流涕後1~3天，呼吸道合胞病毒主要引起肺炎和毛細支氣管炎，臨床主要表現為咳嗽、喘息，肺部可聞及濕啰音及哮鳴音。呼吸道合胞病毒感染容易引起喘息，進而誘發哮喘。RSV肺炎感染的開始出現鼻炎、咽炎癥狀，隨之呼吸道分泌物增多，以及其他炎性物質積聚在細小支氣管內，導致以咳嗽、喘鳴、發熱和呼吸困難為特徵的急性毛細支氣管炎的臨床表現。RSV感染除引起咳嗽、喘息和呼吸困難等呼吸道癥狀外，還可造成中樞神經系統、心血管系統和消化系統等多系統損害。重症RSV感染可出現呼吸困難，呼吸衰竭而需機械通氣支持。重症RSV感染致死病例都存在基礎疾病。RSV感染主要引起毛細支氣管炎、阻塞性肺病伴充氣過度、限制性肺實質病變伴瀰漫性肺實變、肺內大分流和急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)。胸部影像主要表現為間質性肺炎和明顯阻塞性肺氣腫，其病理學改變主要是:細支氣管炎、上皮壞死、纖毛缺乏、淋巴細胞浸潤、粘膜下層和外膜水腫充血、中性粒細胞及纖維蛋白栓塞，導致小氣道堵塞，肺內分流，氣體滯留，肺順應性下降，充氣過度，通氣血流比例失調和呼吸機疲勞，因而易造成喘息和呼氣性呼吸困難。

我省自2009年開始的監測數據顯示，約有10.78%的患者檢出感染了RSV。其中住院病例中RSV陽性率(14.95%)明顯高於門診病例(5.89%)。根據年齡統計，0~3歲的RSV陽性率較高，其中<1歲年齡組的陽性檢出率最高(31.16%)，明顯高於其他年齡段。此外，老年人的RSV感染也較其他成年人偏高，可能也與老年人體弱多病，抵抗力低下有關。在監測病例中，11.76%的RSV感染患者診斷為支氣管炎，10.93%診斷為肺炎病例，這兩者所佔的比例明顯高於只有上呼吸道癥狀感染患者。另外，監測還發現，RSV存在一定的院內感染特點。在住院病例中，多數都為RSV同時合併其他病毒感染，佔13.51%。混合感染可能與抵抗力低下有關係。

季節流行特點

地理位置、季節以及氣候因素是影響RSV流行的主要因素，不同地區、季節、氣候其流行特點也不同。在大多數國家，儘管存在一定的地區差異，RSV感染均存在明顯的季節性。在溫帶地區，無論是南半球還是北半球，RSV流行於氣溫較低的月份，而靠近赤道的地區RSV感染可以常年流行。陝西地處北溫帶，屬亞熱帶季風性氣候，四季分明，RSV流行有明顯的季節性。陝西省自2009年開始監測RSV，表明我省感染以冬、春季節為主，每年11~次年3月是RSV感染高發月份，11月份陽性率高達14.7%。RSV陽性率與月平均氣溫、月總日照時間以及月平均風速呈負相關，尤其與氣溫關係密切，氣溫越低，RSV活性越強。夏季乾燥的氣候干擾了含有RSV的氣溶膠傳播，而且高溫可以使RSV滅活，使其失去傳染性。日照時間與RSV流行活性也密切相關，可能是由於夏季日照時間長，強度大，紫外線較強，而紫外線有滅活病毒的作用，所以導致RSV無法流行。RSV活性還與風速呈負相關，風速低，病毒易於粘附於機體皮膚表面定植於鼻腔粘膜，而增加病毒感染幾率。

有研究顯示，季節性強化感染控制策略的效果優於定向感染控制策略，可有效預防RSV的院內傳播。即在RSV流行高發期，應當加強醫院內RSV感染的預防控制，具體措施如明確的RSV病例隔離和醫護專人制度、嚴格的RSV病房一次性防護用品、進出RSV病房物品的消毒滅菌措施以及嚴格的醫護人員手消毒措施等多途徑綜合防控措施的應用是預防醫院感染呼吸道合胞病毒的最好方法。

臨床治療策略

目前對RSV的治療主要為支持治療、高滲鹽水霧化治療、支氣管擴張劑與腎上腺素治療、糖皮質激素治療等方法，無特效藥。此外，使用帕利珠單抗(palivizumab)能有效預防早產兒80%的RSV感染，並緩解疾病的嚴重程度，但是費用昂貴，僅用於高危患兒預防治療。

對症支持治療，尚無特異性針對RSV感染的治療方案。對於RSV引起的毛細支氣管炎通常予以包括給氧、補液、保持呼吸道通暢在內的支持治療;告之患兒家長正確的護理方法，注意餵養，保證疾病期足夠的營養;勤洗手，防治交叉感染。病程中密切關注患兒呼吸頻率、鼻扇、吸氣性三凹征等呼吸困難表現，監測血氧飽和度，防止呼吸衰竭發生。

臨床上其他治療措施包括：高滲鹽水(≥3%鹽水)霧化治療通過減輕氣道水腫、稀釋痰液減少黏液阻塞，刺激咳嗽反射等增加氣道清除能力，能夠緩解患兒臨床癥狀、減少住院率、縮短住院時間。沒有足夠的臨床試驗證明吸入β2受體激動劑、異丙托溴銨以及腎上腺素噴霧劑對治療RSV毛細支氣管炎明確有效。異丙托溴銨和β2受體激動劑聯合治療與安慰劑組相比，能夠改善24h的臨床評分，因此，認為同時吸入異丙托溴銨和β2受體激動劑可能有效。

由於糖皮質激素存在免疫抑制等副作用，糖皮質激素治療RSV的指征和劑量尚存在爭議，臨床上用糖皮質激素治療毛細支氣管炎的統計分析顯示糖皮質激素在較小程度上有改善臨床癥狀、縮短住院時間的作用，因此國際上不推薦常規使用糖皮質激素治療毛細支氣管炎。

利巴韋林治療RSV感染的有效性存在爭議，根據較大的臨床資料統計並不支持使用該藥物治療RSV毛細支氣管炎，同時不主張使用抗生素治療有典型毛細支氣管炎表現的患兒。帕麗珠單抗(Palivizumab)是針對RSVF蛋白抗原表位設計的單克隆抗體。目前在發達國家對高危兒，特別是早產兒應用Palivizumab能有效預防80%的RSV感染，同時緩解疾病的嚴重程度。由於價格昂貴，並且注射的時間要求連貫，Palivizumab一般僅用於有高危因素的易感患兒。

疫苗研究現狀

目前尚無有效的疫苗可以預防RSV感染，疫苗研發還處於臨床試驗階段，主要是針對F蛋白和G蛋白的亞單位疫苗。目前的疫苗研究進展主要有以下幾種：

1.減毒活疫苗：減毒活疫苗產生的免疫反應與自身感染類似，誘導的是一個平衡的免疫應答，當接種者再感染野生型病毒時不會加重病情，而且在新生兒體內存在母體抗體時可以感染並複製。冷傳代(cp)RSV是目前研究最成熟的活疫苗，在嚙齒類、黑猩猩及人類體內遺傳穩定性良好。目前，通過對低溫傳代細胞進行進一步的減毒突變、篩選，獲得了一些減毒株。這些毒株克服了遺傳學不穩定的障礙，且在血清學陰性的成人和兒童中無致病性，但在血清學陰性的嬰兒中有輕微毒力，且可通過接觸傳播。現在正在篩選進一步減毒的突變株，以期達到滿意的效果。

2.亞單位疫苗：亞單位疫苗的開發主要針對RSV中兩種主要的抗原，在大齡和高危兒童有很好的耐受性和適度的免疫原性，也適用於母體孕期免疫。進入臨床試驗階段的有純化的F糖蛋白(puri-fiedFprotein，PFP)、BBG2Na、融合F、G和基質蛋白M。PFP疫苗是由RSV病毒中提純的F全長蛋白吸附鋁劑製成的。目前共有3代PFP，即PFP-1、PFP-2和PFP-3。PFP用於健康成人、12個月以上的兒童和孕婦是安全的和具免疫原性的。在患有囊性纖維化的兒童中進行PFP-3的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，疫苗安全、耐受且具有免疫原性。但亞單位疫苗不能改變Th2優勢應答。

3.DNA疫苗：DNA疫苗不僅能產生體液免疫，還能產生細胞免疫。①痘苗病毒載體疫苗:以痘苗病毒表達RSV抗原的研究可追溯到20世紀80年代中期。2004年，以改良的安卡拉痘苗病(modifiedvacciniavirusAnkara，MVA)載體構建的可表達RSVF和G蛋白的重組RSV疫苗在新生猴中的實驗失敗，未能誘導其產生有效的免疫保護作用，從此，歷時20餘年的痘苗病毒載體RSV疫苗研究基本宣告結束。②腺病毒載體疫苗:腺病毒4和7型在美國軍隊有很長的應用歷史，通過口服4和7型腺病毒活疫苗誘導產生免疫保護作用，預防腺病毒呼吸道感染。因此，腺病毒載體疫苗具有較好的安全性。

4.重組病毒載體疫苗：利用病毒作為載體表達RSVF、G糖蛋白的重組疫苗已在嚙齒類和靈長類動物中進行試驗，如牛痘病毒和腺病毒。Vac-F和vac-G免疫棉鼠具有免疫原性和保護作用，然而，這種疫苗在黑猩猩免疫原性較弱，RSV再次感染時不產生下呼吸道保護作用。另外，重組牛痘疫苗在嬰兒還存在着安全性問題。新的痘類病毒表達RSV蛋白，但在人體不複製感染性病毒，可考慮應用於人類。

預防控制措施

1.加強手衛生是預防和控制RSV醫院感染的重要手段。醫護人員及患者家屬，都應特別注意手部衛生，預防RSV的交叉感染。

2.隔離治療呼吸道疾病患者是防治RSV混合感染的重要措施。儘早發現RSV感染患兒並及時隔離同樣重要。快速床旁RSV檢測能有效提高檢測效率，為RSV感染患兒的及時隔離提供依據。

3.RSV高發季節，加強病房環境和醫療物品的消毒護理，防止各類呼吸道病毒的交叉流行傳播。

4.RSV高發季節，對呼吸道患兒應分組護理，減少院內感染幾率。