「免疫相關不良妊娠答疑解惑56」——脊柱關節炎(強直性脊柱炎等)

作者：

郭乾育、張莉芸 (山西白求恩醫院)

劉　蕊、劉湘源 (北京大學第三醫院)

王曉非 (中國醫科大學附屬第二醫院)

王曉靜 (河北省遵化市人民醫院)

趙綿松 (北京世紀壇醫院)

莫漢有 (桂林醫學院附屬醫院)

瀋海麗 (蘭州大學第二醫院)

基礎篇

1.什麼是血清陰性脊柱關節炎？

答:血清陰性脊柱關節炎，簡稱脊柱關節炎，是指以中軸關節、外周關節及關節周圍軟組織慢性進展性炎症為主要表現的一組互相關聯的炎症性疾病，包括強直性脊柱炎、賴特綜合征、反應性關節炎、銀屑病關節炎、炎症性腸病性關節炎、幼年脊柱關節炎和未分化脊柱關節炎等。目前血清陰性脊柱關節炎的最新分類更新為中軸型（axSpA）和外周型兩類。

2.血清陰性脊柱關節炎具有哪些共同特點？

答:這類疾病具有共同的特點包括：①血清類風濕因子陰性；②與HLA-B27呈不同程度的相關，以強直性脊柱炎最為密切；③伴或不伴脊柱炎的骶髂關節炎；④非對稱的外周關節炎，下肢關節受累多見；⑤肌腱韌帶附着點病變；⑥可伴有多種關節外表現，如指炎、急性前葡萄膜炎、口腔、腸道及生殖器潰瘍、尿道炎、前列腺炎、結節性紅斑等；⑦具有不同程度的家族聚集傾向。

3.什麼是放射學陰性中軸性脊柱關節炎？

答:放射學陰性中軸型脊柱關節病（nr-axSpA）是指中軸型脊柱關節炎中，不符合1984年修訂的強直性脊柱炎紐約診斷標準，但具有影像學證據——MRI提示骶髂關節炎表現伴1項脊柱關節炎特徵或HLA-B27陽性且具備2項以上脊柱關節炎特徵的患者。

4.強直性脊柱炎、血清陰性脊柱關節炎與未分化脊柱關節炎是何種關係？

答:血清陰性脊柱關節炎是指類風濕因子陰性的一類以累及脊柱、關節韌帶和肌腱為主要表現的慢性炎症性風濕病的總稱，包括強直性脊柱炎、反應性關節炎、銀屑病關節炎、炎症性腸病關節炎、幼年脊柱關節炎及未分化脊柱關節炎。強直性脊柱炎和未分化脊柱關節炎均屬於血清陰性脊柱關節炎中的兩種疾病。強直性脊柱炎是最典型的脊柱關節炎。未分化脊柱關節炎適用於臨床和放射學特徵符合脊柱關節炎但未滿足任何亞型診斷標準的患者。未分化脊柱關節炎可具有外周和中軸的表現，可能進展為脊柱關節炎的其他亞型。

5.強直性脊柱炎的病因有哪些？

答:目前強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)的病因尚不清楚，可能與遺傳多態性和環境因素間相互作用有關。在強直性脊柱炎患者中，遺傳因素的貢獻為主，而環境因素可能無處不在。

(1)遺傳因素：一般認為，本病是一組多基因遺傳病。除與MHCⅠ類基因HLA-B27高度相關外，可能還和HLA區域內以及HLA區域外的其他基因及某些基因多態性相關。迄今已發現28種以上的HLA-B27亞型。流行病學資料表明，強直性脊柱炎與B2704、B2705和B2702呈正相關，而與B2709和B2706呈負相關。

(2)感染因素，一般認為強直性脊柱炎和泌尿生殖道沙眼衣原體、某些腸道病原菌如志賀菌、沙門菌、結腸耶爾森菌等感染有關。近年發現，引起上呼吸道感染的肺炎衣原體也可誘發反應性關節炎。推測這些病原體激發了機體的炎症應答和免疫應答，造成組織損傷而引起疾病。

6.強直性脊柱炎患者常出現腹瀉和尿痛，是否是發病的原因？如何確定是這個原因呢？

答:強直性脊柱炎是遺傳多態性與環境因素之間複雜相互作用的結果。腸道病原菌和泌尿系病原菌是最主要的環境因素。目前認為腸道共生微生物群直接參与了脊柱關節炎的發生髮展。人類腸道微生物多達100萬億個細菌，代表着超過了1000種的不同物種，腸道微生物在免疫系統的發育和維持免疫細胞穩態中起到關鍵作用，但是免疫炎症也會影響着腸道菌群，很難區分出哪個是因，哪個是果。臨床中也觀察到高達30%的炎症性腸病患者符合脊柱關節炎的診斷標準，而在脊柱關節炎患者中也常常出現腸道炎症，高達60%的強直性脊柱炎患者中可出現亞臨床腸道炎症。炎性病變多在迴腸或回盲瓣。

7.何為HLA-B27？有何臨床意義？

答:HLA-B是人類白細胞抗原的B位點，是人類主要組織相容性複合體(MHC)Ⅰ類基因表達於白細胞表面的產物，通過血清學方法可對其進行檢測，是第一個發現與疾病相關的HLA等位基因，也是目前為止相關性最高的一個，其與強直性脊柱炎有非常強的關聯。

8.HLA-B27陽性是不是一定會患強直性脊柱炎？

答:儘管有90%的強直性脊柱炎患者HLA-B27陽性，但有4%~7%的正常人HLA-B27呈陽性。HLA-B27陽性者不一定都患強直性脊柱炎。

9.強直性脊柱炎患者查出HLA-B27陽性，是否需要進一步查亞型呢？有何臨床意義呢？

答:HLA-B27是強直性脊柱炎的主要遺傳危險因素，HLA-B27分為100多個亞型，強直性脊柱炎的發病與B*2702、B*2703、B*2704、B*2705、B*2708、B*2710、B*2714、B*2715和B*2719等有關，其中HLA-B*2704和HLA-B*2705等是強直性脊柱炎的易感單倍體。如果已確診為強直性脊柱炎，且HLA-B27陽性，查亞型對診斷沒有額外獲益，可不查；但如果僅HLA-B27陽性，臨床尚不足以確診血清陰性脊柱關節炎，建議進一步完善亞型檢查，如為負相關亞型，有助於排出強直性脊柱炎。

10.強直性脊柱炎有遺傳傾向，是常染色體還是性染色體方面的遺傳？

答:強直性脊柱炎是具有遺傳傾向的疾病，但不是遺傳病。HLA(Human Leucocyte Antigen)稱為人類白細胞抗原，是一個由一系列緊密連鎖的基因座位所組成的具有高度多態性的複合體，位於常染色體第6號染色體上。強直性脊柱炎存在明顯的家族聚集性，說明遺傳因素在強直性脊柱炎的發病中具有非常重要的作用。研究表明，HLA-B27陽性者比陰性者發生強直性脊柱炎的機會要大得多，在強直性脊柱炎患者中HLA-B27陽性率高達90%～96%；但是，HLA-B27陽性者並不肯定罹患強直性脊柱炎，只有大約10%～20%的HLA-B27陽性者會發展為強直性脊柱炎，且5%～20%強直性脊柱炎患者檢測HLA-B27始終呈陰性，這也提示除遺傳因素外，還有其他因素影響強直性脊柱炎的發病。

11.強直性脊柱炎早期臨床表現有哪些？

答:①腰骶部疼痛或不適，是本病最常見的癥狀，發生隱匿，常為隱痛，難以定位。也可表現為臀部、腹股溝酸痛，癥狀可向下肢放射類似「坐骨神經痛」。少數患者可以頸、胸痛為首發表現。癥狀多在靜止、休息時加重，活動後可減輕。夜間痛可影響睡眠，嚴重者可在睡眠中痛醒，甚至需下床活動後方能重新入睡，為病情活動的指征之一。

②晨僵是強直性脊柱炎常見的早期癥狀之一，患者清晨起床後自覺腰部僵硬，活動後緩解，除此之外，熱敷、熱水浴也可使晨僵緩解。

③肌腱韌帶附着點炎症也是常見的表現，部分患者可表現為胸肋連接處、脊椎棘突、髂嵴、大轉子、坐骨結節以及足跟、足掌等部位疼痛。

④約半數患者以外周關節癥狀為首發癥狀，常為下肢大關節、非對稱性、反覆發作關節炎為主要表現，如髖、膝、踝，較少表現為持續性和破壞性。發病早期疼痛多在一側且為間斷性，幾個月後多在雙側，為持續性。

12.強直性脊柱炎的典型臨床表現是什麼？

答:強直性脊柱炎典型臨床表現為腰背痛、晨僵，腰椎各方向活動受限(圖1)和胸廓活動度減少。腰椎和胸廓活動度減少，早期多為附着點炎引起，對非甾體抗炎葯反應良好，後期為脊柱強直所致，對治療反應不大。附着點炎（圖2）常見的表現為跟腱炎。隨着病情進展，整個脊柱可自下而上發生強直(圖3)，先是腰椎前凸消失，進而呈現駝背畸形，頸椎活動受限，胸肋連接融合，胸廓硬變，呼吸靠膈肌運動。

13.強直性脊柱炎腰背痛的特點？

答:強直性脊柱炎的腰背痛一般為炎性腰背痛，具備以下特點：慢性腰背痛>3個月；發病年齡<40歲；發病隱襲，可伴交替性臀部痛；晨僵持續時間>30分鐘，活動後改善，休息後無改善；伴夜間痛。

14.強直性脊柱炎關節外表現有哪些？

答:①全身癥狀：可有發熱、乏力、體重減輕、貧血等癥狀，多見於早期，除個別外，一般不嚴重，外周關節受累者，全身癥狀比較突出。

②眼部病變：表現為反覆發作的結膜炎、前葡萄膜炎等(圖4)。但若治療不當或延誤治療，也可發生視力下降甚至失明；

③心臟病變：少見，包括上行性主動脈炎、主動脈瓣膜下纖維化、主動脈瓣關閉不全、二尖瓣脫垂及二尖瓣關閉不全、心臟擴大，房室傳導阻滯和束支傳導阻滯、擴張型心肌病和心包炎等。

④肺部病變：可表現為雙上肺尤其是肺尖纖維化(圖5)、囊性變、空洞形成，肺功能受損，晚期常合併機會性感染。也可有胸膜增厚粘連、肺門及膈頂模糊、條狀肺膨脹不良等表現。

⑤腎臟病變：可表現為IgA腎病和腎臟澱粉樣變性。

⑥胃腸道病變：少見，大多數患者在臨床上出現胃部不適、消化不良等，多與疾病本身無關，是由於長期服用非甾體抗炎葯對胃腸刺激所致；也可能並發炎症性腸病。

⑦肌肉神經系統：由於脊柱強直和骨質疏鬆．因此十分容易發生骨折，脊椎骨折以頸椎最易發生，是病死率最高的併發症，若患者外傷後出現頸、背痛或肢體麻木，應警惕脊柱骨折可能。

15.強直性脊柱炎體格檢查有哪些？

答:強直性脊柱炎常見體征有骶髂關節壓痛，脊柱前屈、後伸、側彎活動受限，胸廓活動度減低等。常有的檢查方法有：

• 骶髂關節檢查常用「4」字試驗(圖6)。方法：患者仰卧，一腿伸直，另一腿屈曲置直腿上(雙腿呈「4」字狀)。檢查者一手按壓直腿側髂嵴，另一手按壓屈曲的膝。如骶髂部出現疼痛，提示屈腿側存在骶髂關節病變。此外，若膝或髖關節存在病變，也可為陽性。
• 腰椎活動度檢查常用Schober試驗(圖7)。方法：患者直立，在背部正中線髂嵴水平作一標記為0，向下作5 cm標記，向上作10 cm標記。令患者彎腰(保持雙腿直立)，測量上下兩個標記間距離，增加少於4 cm者為陽性。
• 胸廓活動度檢查(圖8)：患者直立，用刻度軟尺測其第4肋間隙水平(女性乳房下緣)深呼、吸之胸圍差，小於2.5 cm為異常。
• 枕牆距檢查(圖9)：患者直立，足跟、臀、背貼牆，收頦，眼平視，測量枕骨結節與牆之間的水平距離，正常為0。

16.強直性脊柱炎實驗室檢查項目有哪些？

答:實驗室檢查項目有類風濕因子，常為陰性；約90％左右患者HLA-B27陽性；活動期可有紅細胞沉降率、C-反應蛋白、免疫球蛋白(尤其是IgA)升高，但這些指標均無特異性。

17.強直性脊柱炎影像學檢查有哪些？各有什麼優劣？

答:臨床常用的影像學方法有X線、CT、MRI檢查，這些方法各有優劣，需要臨床醫生根據情況進行選擇：

• X線檢查，經濟簡便，應用最廣，是最常用的影像學方法。優點：骶髂關節X線檢查可同時了解骶髂關節、髖關節、坐骨、恥骨聯合等部位病變；腰椎X線檢查可了解有無韌帶鈣化、脊柱「竹節樣」變、椎體方形變以及椎小關節和脊柱生理曲度改變等外，還可除外其他疾患。缺點：骶髂關節面呈斜形，骶髂關節X線檢查常因相互重疊而顯示不佳。
• CT檢查：優點：分辨力高，層面無干擾，能發現骶髂關節輕微的變化，對常規X線平片難以確診的病例，有利於明確診斷。缺點：不能顯示軟骨病變，在疾病早期(骶髂關節未發生形態學改變時)存在局限。
• MRI檢查：優點：MRI檢查能顯示軟骨變化、骨髓水腫及骨炎等表現，因此能比CT更早期發現骶髂關節炎(圖10)。還可以估計其活動程度，有利於療效評價和預後判定。缺點：價格較貴。

18.強直性脊柱炎骶髂關節X線檢查有哪些表現？

答:骶髂關節X線表現分0~Ⅳ級(圖11~圖14)：

0級為正常；Ⅰ級為可疑；Ⅱ級為輕度異常，可見局限性侵蝕、硬化，但關節間隙正常；Ⅲ級為明顯異常，存在侵蝕、硬化、關節間隙增寬或狹窄、部分強直等1項或1項以上改變；Ⅳ級為嚴重異常，表現為完全性關節強直。

19.強直性脊柱炎骶髂關節CT檢查表現有哪些？

答:紐約CT診斷標準分級將骶髂關節CT分為四級：

• Ⅰ級(可疑病變)：髂骨側關節面模糊、局灶性骨質疏鬆及軟骨下骨質輕度侵蝕、糜爛，但關節間隙及韌帶關節正常。
• Ⅱ級(輕度異常)：關節面模糊，可見小的局限性侵蝕、囊性變、骨質疏鬆、增生硬化，但不伴關節間隙和韌帶關節改變。
• Ⅲ級(明顯異常)：為中度或進展期骶髂關節炎，出現明顯的軟骨下骨質侵蝕、破壞和增生硬化，明顯的骨質疏鬆和囊性變，關節邊緣呈鋸齒狀，關節間隙增寬或不規則狹窄，關節部分強直，韌帶關節骨質破壞。
• Ⅳ級(嚴重異常)：全部關節呈嚴重骨質破壞、增生硬化和明顯骨質疏鬆，關節完全強直。

20.強直性脊柱炎如何診斷？

答:目前強直性脊柱炎的診斷沿用的是1984年提出修訂的紐約分類標準：

(1)臨床標準：

①腰痛、晨僵3個月以上，活動改善，休息無改善；

②腰椎額狀面和矢狀面活動受限；

③胸廓活動度低於相應年齡、性別正常人；

(2)放射學標準(骶髂關節炎分級同紐約標準)：雙側≥Ⅱ級或單側Ⅲ～Ⅳ級骶髂關節炎。

(3)診斷：

①肯定強直性脊柱炎：符合放射學標準和1項(及以上)臨床標準者。
②可能強直性脊柱炎：符合3項臨床標準或符合放射學標準而不伴任何臨床標準者。

21.如何早期診斷強直性脊柱炎？

答:強直性脊柱炎常在青春期或青壯年開始出現臨床癥狀，僅有少數患者40歲以後發病，所以早期診斷很關鍵。強直性脊柱炎早期診斷主要靠詳細的病史採集和體格檢查，在病史採集中需要主要兩個關鍵點：①炎症性下腰痛和僵硬；②陽性的強直性脊柱炎家族史。此外，如果青年男性出現下肢非對稱性的大關節炎時也需要警惕該病。

22.患者的腰沒強直，就是膝關節反覆積液，為啥診斷為強直性脊柱炎？

答:強直性脊柱炎屬於血清陰性脊柱關節炎這一大類疾病中的一種。中軸型脊柱關節炎包括無放射學表現的中軸脊柱關節炎和符合修訂紐約標準的強直性脊柱炎。隨着時間的進展，患者可能由無放射學表現階段發展為強直性脊柱炎階段。在強直性脊柱炎早期階段可出現下肢不對稱性的關節炎，最常受累的關節是髖關節、肩關節、膝關節，若累及膝關節，可表現為間歇性腫脹和積液。因此，膝關節反覆積液的患者也可能診斷為強直性脊柱炎。

23.中軸型血清陰性脊柱關節炎的分類標準是什麼？

答:為更早診斷強直性脊柱炎，2009年國際強直性脊柱炎評估小組(ASAS)提出中軸型脊柱關節炎分類標準：

(1)起病年齡<45歲和腰背痛≥3個月，加下述中1種標準：

① 影像學示骶髂關節炎加≥1個脊柱關節炎特徵；

② HLA-B27陽性加≥2個脊柱關節炎特徵。

(2)影像學示骶髂關節炎：

① MRI示骶髂關節活動性(急性)炎症，高度提示與脊柱關節炎相關的骶髂關節炎；

② 明確的骶髂關節炎影像學改變(1984年修訂紐約標準)。

(3)脊柱關節炎特徵：

①炎性背痛；②關節炎；③起止點炎(跟腱)；④眼葡萄膜炎；⑤指(趾)炎；⑥銀屑病；⑦克羅恩病、潰瘍性結腸炎；⑧對非甾類抗炎葯反應良好；⑨脊柱關節炎家族史；⑩ HLA-B27陽性；C-反應蛋白升高。

24.強直性脊柱炎一般與哪些疾病相鑒別？

答:慢性腰痛、僵硬、不適是十分常見的臨床癥狀，各個年齡均可發生，應與多種疾病相鑒別。

• 機械性腰痛：青壯年來從事各種體力勞動及體育活動，故腰背部疼痛十分常見。
• 椎間盤突出：臨床上存在一些病史、癥狀、體征及X線表現均不典型的椎間盤突出病例，與早期、輕型強直性脊柱炎不易鑒別。
• 類風濕關節炎：對以外周關節為首發表現或為主要癥狀的患者，應與類風濕關節炎相鑒別，可行類風濕因子、CCP、HLA-B27及有關影像學檢查明確。
• 緻密性骨炎：緻密性骨炎多見於青年女性，影像學表現為局限於髂骨的骨硬化，在X線上成特徵性扇形分佈區。
• 瀰漫性特發性骨肥厚：多見於50歲以上男性，實驗室檢查血沉和C-反應蛋白正常，HLA-B27陰性，無骶髂關節炎表現，X線顯示椎體前外側有大而不規則的骨贅形成，椎前側面韌帶「流注狀」骨化，與椎體之間有透亮區存在，以下胸段最為明顯，可有4個以上相鄰椎體韌帶鈣化後形成骨橋。
• 化膿性骶髂關節炎等。

25.如何鑒彆強直性脊柱炎的髖關節受累與股骨頭無菌性壞死呢？

答:強直性脊柱炎可以累及髖關節，與股骨頭無菌性壞死在形態學上有一些相似，需要與之鑒別，詳見下表1。

26.類風濕關節炎和強直性脊柱炎均有關節痛，如何鑒別呢？

答:類風濕關節炎中年患者居多，女性約為男性2~3倍，以外周關節腫痛為主要特點，表現為對稱性、侵蝕性多關節炎，尤其是手足小關節並伴有臟器損害，而中軸關節較少累及。隨着疾病的進展，可以出現外周關節畸形，功能受限。檢查提示除了類風濕因子陽性外，可出現其他自身抗體，如抗環瓜氨酸多肽抗體、抗角蛋白抗體和抗核周因子等。強直性脊柱炎多見於青壯年男性，可有家族史，主要侵犯中軸關節，例如脊柱和骶髂關節炎，可以出現骶髂關節破壞，脊柱關節融合。外周關節也可以累及，但是以膝、踝、髖關節為主，極少累及手關節，較少引起外周關節畸形及破壞。血清學檢查往往提示類風濕因子陰性，HLA-B27陽性。這兩種疾病可通過病史、查體、血清學檢查及影像學檢查等以鑒別。

27.腰間盤突出症也有腰痛，如何與強直性脊柱炎的腰痛鑒別呢？

答:腰背痛是影響人類健康的常見疾病，可以分為急性和慢性腰背痛。腰椎間盤突出(見圖15)是引起慢性腰背痛的主要原因之一，其特點是運動過度或勞累易加重，休息後可減輕，稱為「機械性腰背痛」。機械性腰背痛多見於中老年患者，腰椎由於其結構的特殊性，在長期不良姿勢、勞損、腰椎組成結構病變等基礎上易出現機械性損傷。可引起機械性腰背痛的疾病還有腰椎退行性變，腰肌勞損、椎管狹窄、骨質疏鬆壓縮性骨折、嚴重椎體畸形等疾病。與機械性腰背痛相對應的是「炎性腰背痛」，多見於強直性脊柱炎，其他類型的脊柱關節炎如反應性關節炎、銀屑病關節炎、炎性腸病性關節炎等也可出現類似的臨床表現。

判定炎性腰背痛有5條標準：①40歲前發病；②隱匿起病；③癥狀活動後好轉；④休息時加重；⑤夜間痛(起床後好轉)。如果腰背痛超過三個月，符合5條標準中的4條，即考慮為炎性腰背痛。區別炎性腰背痛與機械性腰背痛的重要意義就在於強直性脊柱炎的早期診斷。

圖15 腰椎盤突出的示意圖

28.強直性脊柱炎病情評估指標有哪些？

答:病情評估指標有Bath AS疾病活動性指數(BASDAI)、Bath AS功能指數(BASFI)、Bath AS測量指數(BASMI) 、病人總體評價VAS評分(PAG1)、醫生總體評價VAS評分(PAG2)、夜間痛VAS評分、肌腱末端指數(EI)、整體腫脹關節指數、擴胸度檢查。

29.強直性脊柱炎的治療目標是什麼？

答:強直性脊柱炎目前尚缺乏根治辦法，但是大多數患者如能得到早期診斷、正規治療，可控制癥狀並改善預後。治療目標是控制炎症，緩解癥狀，防止脊柱、髖關節僵直畸形或保持最佳功能位置，避免治療所致副作用。

30.強直性脊柱炎的治療方案有哪些？

答:治療方案有：

(1)一般治療：健康教育和功能鍛煉；

(2)藥物治療：非甾類抗炎葯、改變病情抗風濕葯如柳氮磺吡啶、沙利度胺、抗TNFα生物製劑等；

(3)手術治療。

31.強直性脊柱炎非藥物治療有哪些？

答:健康宣教是成功治療的關鍵，應使患者堅定長期治療的決心，有助於患者主動參與治療並與醫師合作。鼓勵患者合理並堅持進行脊柱、胸廓、髖關節活動等醫療體育鍛煉；注意立、坐、卧正確姿勢；睡硬板床、低枕，避免過度負重和劇烈運動，以取得和維持脊柱關節的最好位置，增強椎旁肌肉力量和增加肺活量，游泳是很好的有效輔助治療方法之一。對炎性關節或軟組織給予必要的物理治療。建議吸煙者戒煙，患者吸煙是功能預後不良危險因素之一。

32.治療強直性脊柱炎有哪幾類藥物？

答:有五類藥物，包括非甾體抗炎葯、糖皮質激素、傳統改變病情抗風濕葯、生物製劑類改變病情抗風濕葯、中成藥等。

33.非甾體抗炎藥物的作用機制是什麼？如何使用？

答:該類藥物是通過抑制環氧化酶(COX)活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關節腫脹的作用，環氧化酶有兩種同功異構體，即環氧化酶-1(COX-1)和環氧化酶-2(COX-2)，選擇性COX-2抑製劑與非選擇性的傳統非甾類抗炎葯相比，能明顯減少嚴重胃腸道不良反應。使用非甾類抗炎葯，可迅速改善強直性脊柱炎患者中軸及外周關節癥狀，應持續、規則、足劑量至少使用2周。若使用2～4周療效欠佳，可改用其他非甾類抗炎葯葯，但同時使用2種或2種以上不增加療效，反而增加不良反應，臨床上不建議同時使用兩種非甾類抗炎葯。胃腸不耐受者可加胃黏膜保護劑，或改用選擇性COX-2抑製劑。使用選擇性COX-2抑製劑應注意心血管事件。

34.治療強直性脊柱炎的慢作用藥物有哪些？

答:該類藥物起效較慢，但可以控制疾病進展，所以稱之為慢作用藥物。常用治療強直性脊柱炎的藥物有柳氮磺吡啶，該葯可改善強直性脊柱炎的關節疼痛、腫脹和發僵，並可降低血清IgA水平及其他實驗室活動性指標，特別適用於改善強直性脊柱炎患者的外周關節炎，但對強直性脊柱炎的中軸關節病變的治療作用及改善疾病預後的作用均缺乏證據。通常推薦用量為每日2.0g，分2～3次口服，可劑量增至3.0g/d，根據病情或患者對治療的反應調整劑量和療程，維持1～3年。已證明金製劑和青黴胺對本病無效；甲氨蝶呤、雷公藤多甙、來氟米特、硫唑嘌呤、環磷酰胺等療效有待肯定。

35.治療強直性脊柱炎的生物製劑有哪些？

答:常用的生物製劑包括依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和戈里木單抗（Golimumab）等，使用6～12周有效可繼續使用，當1種療效欠佳或不能耐受時可換另一種生物製劑，不良反應主要為輸液反應或注射點反應，呼吸道感染和機會感染(如結核)，此外還有脫髓鞘病、狼瘡樣綜合征、充血性心力衰竭，但發生率很低。以上列舉的生物製劑均為TNF-α抑製劑，隨着轉化醫學的發展，還有針對其他炎症因子的生物製劑陸續上市，如白介素-17單克隆抗體等。

36.強直性脊柱炎患者如何使用糖皮質激素？

答:一般不主張口服或靜脈全身應用。頑固性肌腱端病和持續性滑膜炎可能對局部皮質激素糖治療反應好。眼前葡萄膜炎可通過擴瞳和糖皮質激素局部點眼得到較好控制；難治性葡萄膜炎可能需要全身用糖皮質激素或免疫抑製劑治療。對全身用藥效果不好的頑固性外周關節炎（如膝關節積液或滑膜增生）可行關節腔內注射糖皮質激素治療，重複注射應間隔3～4周，一般不超過2～3次/年。對頑固性的骶髂關節痛患者，可選擇CT引導下的骶髂關節內注射糖皮質激素。類似足跟痛樣的肌腱端炎也可肌腱周圍局部注射糖皮質激素來進行治療。

37.強直性脊柱炎在哪些情況下需外科治療？

答:外科治療主要用於髖關節僵直和脊柱嚴重畸形的晚期患者的矯形。

38.髖關節受累與不受累的強直性脊柱炎治療上有何不同？

答:髖關節受累是強直性脊柱炎整體預後不良因素之一，患者往往幼年起病、出現更嚴重的脊柱結構損傷和運動功能受損。由於髖關節承擔著下肢運動的重要功能，髖關節受累可直接導致下肢運動功能受損，且有研究提示髖關節受累的強直性脊柱炎患者整體運動功能更差，所以對髖關節受累的患者需要早期積極治療以避免殘疾。首先足量足療程的非甾體抗炎葯是治療髖關節受累的強直性脊柱炎患者的基礎藥物，改善病情抗風濕葯對髖關節受累的治療作用至今尚無定論，一些研究甲氨蝶呤有助於改善髖關節受累的強直性脊柱炎患者的運動功能，效果優於柳氮磺吡啶。如果經過足量非甾類抗炎葯治療後，患者仍處於高疾病活動度狀態，這時應考慮使用生物製劑。在使用生物製劑時需要積極、足量、規律使用，迅速控制病情，保持病情緩解或低疾病活動度和良好運動功能，對延緩髖關節損害進展有積極作用。

39.強直性脊柱炎治療有哪些進展，白介素-17單抗進入臨床，如何使用？

答:強直性脊柱炎和白介素-23R基因之間的遺傳關聯以及白介素-23R基因變異對免疫系統功能的作用表明，以白介素-23和下游的白介素-17為靶點的藥物具有很大的前景。目前針對白介素-17A的單克隆抗體已經上市，應用於銀屑病關節炎、銀屑病和強直性脊柱炎的治療。推薦劑量是前5周每周一次，300 mg/次，皮下注射，後續以每4周一次，一次300mg。對於體重60kg以下患者劑量減半或遵醫囑使用。

40.強直性脊柱炎最佳的治療方案是什麼？治療原則是什麼？

答:強直性脊柱炎治療原則是通過改善癥狀和控制炎症，防止進展性結構破壞，保護或改善患者功能和參與社會活動的能力，最大限度提高患者生活質量。根據臨床專家經驗和研究證據推薦的強直性脊柱炎治療方案，給予了多方面的建議：非甾體抗炎葯、物理治療和患者教育是一線治療；肌肉骨骼炎症部位可以考慮局部注射糖皮質激素；柳氮磺吡啶可應用於外周關節炎患者；對於傳統改善病情抗風濕葯治療後病情仍持續高度活動者，可應用TNF-α抑製劑治療，對於一種TNF-α抑製劑無效的患者，可更換為另一種。近期全人源白介素-17α單克隆抗體——蘇金單抗，已獲批應用於強直性脊柱炎的治療。疾病晚期出現髖關節頑固性疼痛或功能障礙且X線片提示結構破壞者考慮髖關節置換術，脊柱畸形、急性椎體骨折患者則考慮行脊柱矯正術等。最理想的治療方案是非藥物治療和藥物治療相結合。

41.柳氮磺吡啶過敏的患者，可用美莎拉嗪替代治療強直性脊柱炎嗎？

答:儘管柳氮磺吡啶和美沙拉嗪都屬於氨基水楊酸類葯，但其成分並不盡相同。柳氮磺吡啶是具有抗炎作用的5-氨基水楊酸和具有抗菌作用的磺胺嘧啶的共軛化合物，兩者通過偶氮鍵相連。儘管該葯已面世70多年，但是其在風濕病中的作用原理仍未完全明了。目前認為，柳氮磺吡啶有多重抗炎作用，同時還顯示出多種免疫調節作用。柳氮磺吡啶可抑制促炎作用的花生四烯酸級聯反應，下調中性粒細胞趨化、遷移、蛋白水解酶的合成和脫顆粒，抑制T細胞增殖和自然殺傷細胞及B細胞活化，而在這些作用方面，原始化合物柳氮磺吡啶均優於磺胺吡啶或5-氨基水楊酸。對於柳氮磺吡啶活性部分的研究發現，柳氮磺吡啶和磺胺嘧啶是治療關節炎的活性成分，而5-氨基水楊酸則是治療潰瘍性結腸炎的有效基團。美沙拉嗪的有效成分是5-氨基水楊酸，並不是治療強直性脊柱炎的主要有效成分，所以不能代替柳氮磺吡啶。當然，對於合併腸炎或潰瘍性結腸炎的強直性脊柱炎患者，如果柳氮磺吡啶過敏，也可試用美沙拉嗪。

42.柳氮磺吡啶栓劑肛入是否可替代柳氮磺吡啶口服治療強直性脊柱炎呢？

答:經口服的柳氮磺吡啶只有不到30%會被腸道吸收，多數柳氮磺吡啶，到達結腸後，此處的腸道菌群將其偶氮鍵還原，形成兩個活性基團——磺胺嘧啶和5-氨基水楊酸。多數磺胺嘧啶經結腸吸收，口服4~6小時出現於血漿(2g/d的口服劑量下)。大部分5-氨基水楊酸則停留在腸道。由於柳氮磺吡啶經肛塞並不能經過結腸菌群分解為活性基團，故不能替代口服。

43.強直性脊柱炎患者需終身服藥嗎？

答:一般強調強直性脊柱炎患者用藥至少1年以上，以後根據具體情況具體分析。儘管該病是慢性疾病，但是治療目標是改善癥狀和控制炎症，防止進展性結構破壞，保護患者功能，最大限度提高患者功能。強直性脊柱炎的治療應立足於對患者的最大關懷，由患者和醫生共同制定治療方案。目前研究表示，尚無強有力的證據表明，持續使用非甾體藥物可以延緩該病的放射學進展，甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等慢作用藥物對中軸病變無效，而生物製劑長期使用可出現感染、惡性腫瘤等不良反應，且醫療費用昂貴，故在該病治療方案中需要權衡利弊，醫患共同制定安全有效的治療方案。根據2019年ACR/SAA建議，在穩定的強直性脊柱炎患者中，不建議減停抗TNFα生物製劑。

44.強直性脊柱炎有哪些鍛煉？哪些輔助療法有助於本病的緩解？

答:功能鍛煉是強直性脊柱炎治療的重要措施之一。規律的鍛煉，尤其是針對脊柱、胸廓、髖關節活動等鍛煉更為有效。晚期患者還需要正確的立、坐、卧等姿勢，睡硬板床、低枕、避免過度負重和劇烈活動。體操、游泳、瑜伽、單雙杠等均是較好的鍛煉方式。鍛煉前可以水療或熱水浴。對已經發生脊柱融合或骨質疏鬆患者，應避免劇烈或對抗性運動，以避免骨折。

45.影響強直性脊柱炎預後的因素有哪些？

答:研究證明，有多個指標影響強直性脊柱炎的預後，包括：髖關節炎；臘腸樣指或趾；非甾類抗炎葯療效差；血沉升高(>30mm/1h)；腰椎活動度受限；寡關節炎和發病年齡<16歲。其他一些因素也可能與強直性脊柱炎患者預後不良相關，如吸煙、進行性加重的放射學改變、活動性病變(由疾病活動指數評定)、功能障礙(自我報告評估)、受教育程度較低、存在其他與脊柱關節炎相關的疾病(例如銀屑病、炎症性腸病)、男性、有葡萄膜炎病史和各種涉及動柔度(能夠快速、反覆彎曲，扭轉和伸展)或身體震動的職業活動(如駕駛卡車或操作重型設備)。另外診斷延遲、治療不及時和不合理，以及不堅持長期功能鍛煉者預後差。

46.HLA-B27陽性與HLA-B27陰性強直性脊柱炎患者臨床表現有何差異？

答:①HLA-B27陽性者更易出現中軸關節受累。②HLA-B27陽性者更易出現臀部疼痛及髖關節病變。③HLA-B27陽性者更易出現急性虹膜炎。④HLA-B27陽性者炎性改變更重，如血沉、C反應蛋白水平更高。⑤HLA-B27陽性者家族聚集傾向更明顯。⑥HLA-B27陰性者發病年齡相對較晚，確診年齡相對較遲。

47.強直性脊柱炎到底能否除根呢？

答:強直性脊柱炎屬於慢性疾病，不能根治或治癒，但只要早期發現，早期治療，在有效治療方案和醫患積極合作的基礎上，患者是可以維持正常脊柱及關節功能，保證生活質量的。

48.得了強直性脊柱炎，會有生命危險嗎？

答:本病一般不影響壽命，但會影響病人的正常生活和工作，甚至殘疾。及時、正確的治療可降低發病嚴重脊柱和關節畸形的風險。髖關節受累、HLA-B27陽性、持續血沉和C-反應蛋白增高、幼年起病、吸煙等通常是預後不良的相關因素。

49.強直性脊柱炎患者是否最終均會出現駝背、脊柱平直和彎腰受限呢？

答:不一定的，部分患者會出現駝背、脊柱平直和彎腰受限（見圖16）。強直性脊柱炎病程以自行緩解和加重為特點，不同患者預後差別很大。一般認為該疾病呈現溫和或自限性的過程，預後良好。喪失工作能力的患者多發生在病程10年以後，病程10年後功能喪失者可達到10%~30%不等。發病年齡大、體力勞動、教育水平低是喪失工作能力的高危因素。所以疾病前10年對預後至關重要，如果積極治療，把握治療時機是可防止脊柱畸形，保護工作能力的。

圖16 強直性脊柱炎患者發生駝背的過程

50.小時候就得強直性脊柱炎了，這個病是否會影響長身體？

答:強直性脊柱炎主要侵犯脊柱，可導致骨性強直及畸形。起病年齡較小的強直性脊柱炎患者，如果出現脊柱強直或髖關節受累，將影響患者身高。成年以後患強直性脊柱炎，隨着病情的加重，脊柱發生竹節樣變，脊柱的生理彎曲受損即可造成身高變化，受損越嚴重身高變化越大，身高也會越來越矮，嚴重者甚至可發生駝背甚至終身致殘。

生育篇

51.強直性脊柱炎會遺傳嗎？

答:強直性脊柱炎有遺傳傾向性。強直性脊柱炎患病有明顯的家族聚集現象，研究發現，HLA-B27陽性強直性脊柱炎患者的一級親屬中出現HLA-B27陽性率更高，約10%~30%可出現強直性脊柱炎的癥狀或體征。與HLA-B27雜合子相比，HLA-B27純合子患強直性脊柱炎的風險是前者的2倍。

52.強直性脊柱炎發病與性別有什麼關係？

答:強直性脊柱炎患者多數男性發病，據報道，男女比例達2~3：1。但是美國一項關於男性和女性強直性脊柱炎患者的診斷患病率的流行病學調查顯示，近10年女性強直性脊柱炎發病率逐漸增加，男女比例甚至可達1：1，但男性病情更為嚴重。也有研究發現，放射學陰性中軸性脊柱關節炎更有女性傾向性，且女性更易誤診或延遲診斷。

53.女性強直性脊柱炎有何特點？

答:①發病形式和病情不同：男性患者起病急，發病早，癥狀重，病情進展快，預後差，且伴發熱、乏力、消瘦等全身癥狀較多。女性則相反。②受累關節不同：男性以腰骶、頸椎、髖關節及長段脊柱受累多見，女性以腕、肘、膝等外周關節腫痛多見，尤以膝關節及恥骨聯合受累高於男性。研究顯示，男性患者脊柱影像學改變和髖關節受累較女性多，總體看來，男性似乎比女性嚴重。

54.強直性脊柱炎會影響性功能嗎？

答:會影響。研究發現，本病會對強直性脊柱炎患者性功能產生較大影響，無論男性還是女性。關節脊柱功能、疼痛、抑鬱、疾病活動度、失業及缺乏自信都是影響性生活的獨立相關因素。也有研究顯示，女性強直性脊柱炎的性功能指數與較高的抑鬱水平相關，而男性性功能與吸煙累積暴露量和對吸煙的依賴程度相關。

55.女性強直性脊柱炎患者最常用柳氮磺吡啶，為降低其副作用，孕期需補充葉酸嗎？如何使用？與普通孕婦一樣嗎？

答:柳氮磺吡啶可用於控制強直性脊柱炎病情活動，研究中並未發現服用該葯的妊娠期患者新生兒畸形發生率較正常人群增高。故如病情需要可以應用柳氮磺吡啶。由於柳氮磺吡啶可降解體內葉酸，干擾葉酸代謝，且婦女對葉酸需求量自妊娠之前3個月起有顯著增加，故建議患者額外補充葉酸。口服柳氮磺吡啶 2g/d劑量，可補充葉酸，以2mg/d為宜。

56.強直性脊柱炎會影響患者的生育力？

答:由於強直性脊柱炎多為青壯年發病，所以生育能力是值得關注的，多項研究表明，強直性脊柱炎患者生育功能不受影響。一項由國際強直性脊柱炎協會完成了來自美國、加拿大及11個歐洲國家939份女性強直性脊柱炎患者調查研究顯示，強直性脊柱炎對女性生育能力無不利影響，平均每名患者懷孕2.4次，其中1.4次在疾病活動期間。對於男性而言，有研究顯示，強直性脊柱炎男性患者精子質量與正常人群無明顯差異，但精索靜脈曲張發生率增加。

57.女性強直性脊柱炎患者妊娠對病情有怎樣的影響？

答:約50%~60%強直性脊柱炎患者妊娠期間病情穩定或改善，少部分可能出現疾病活動。有研究顯示，約33.2％患者在妊娠期間病情無變化，30.9％病情改善，32.5%病情活動，患者在妊娠20周左右，晨僵和腰背痛可能加重，夜間尤著，持續數天或數周可緩解。還有研究觀察到懷女孩的強直性脊柱炎患者比懷男孩的患者在妊娠期間病情緩解的現象更多。約50%患者產後半年內複發，受孕時處於疾病活動是產後疾病複發的預測因素。

58.強直性脊柱炎對女性患者的妊娠結局和新生兒有怎樣的影響？

答:以往多數研究表明，女性強直性脊柱炎妊娠結局或新生兒無不良的影響。研究顯示，約93.2％的患者均可足月分娩，而大多數新生兒是健康的，平均出生體重為3339 g。近期韓國一項納入了996例強直性脊柱炎患者中1293例分娩的研究中顯示，與年齡和分娩年相匹配的人群相比，母親併發症、胎兒結局無明顯差異，包括生長受限、胎兒畸形和Apgar評分，表明強直性脊柱炎患者妊娠結局與健康人一致；但來自瑞典的一項納入388例妊娠強直性脊柱炎患者的研究表明，女性強直性脊柱炎急診或擇期剖宮產發生率高，後代更容易早產和小於胎齡兒，較少出現胎兒丟失。所以雖然多數研究顯示強直性脊柱炎胎兒預後不受影響，但考慮本病患者每次妊娠均可能存在潛在高風險，需要風濕科醫生和產科醫師的密切合作。

59.女性強直性脊柱炎患者分娩時是不是需剖宮產？

答:不是。研究顯示，骶髂關節炎包括骶髂關節完全強直，並不是陰道分娩的禁忌，同樣也有研究顯示骶髂關節炎嚴重程度與剖宮產之間並沒有明確相關性。有研究顯示，與正常人群相比，強直性脊柱炎婦女剖宮產率較高，但排除選擇性剖宮產的強直性脊柱炎患者，經陰道分娩患者成功率與對照組並無差別。對於確實需要進行剖宮產的患者，由於大多數患者病程較短且無脊柱韌帶受累，一般可行硬膜外麻醉。

60.風濕性疾病妊娠期間哪些藥物可使用？

答:根據英國風濕病學會(BSR)和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)推薦妊娠期間風濕性疾病患者可使用小劑量糖皮質激素，妊娠32周內可使用非甾體抗炎葯，推薦的非甾體抗炎葯為布洛芬（孕早期慎用）；一些慢作用抗風濕葯如羥氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、他克莫司(需要監測血葯濃度)和環孢素（需要監測血葯濃度）也可在妊娠期間使用；可以使用的生物製劑有培塞利珠單抗（整個孕期可用）、阿達木單抗、戈利木單抗、依那西普（孕早中期可用）和英夫利昔單抗（孕16周前可用）。對於抗凝葯，妊娠期可用小劑量阿司匹林和低分子肝素或普通肝素。

61.風濕性疾病妊娠期間不建議用哪些藥物？

答:根據英國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟不推薦妊娠期間風濕性疾病患者使用COX-2抑製劑；甲氨蝶呤、環磷酰胺、霉酚酸酯和來氟米特等慢作用抗風濕葯；利妥昔單抗、貝利木單抗和烏司奴單抗等生物製劑；及華法林、阿哌沙班、利伐沙班和達比加群等抗凝藥物。

62.在懷孕期間，一定要服用治療強直性脊柱炎的藥物嗎？服用強直性脊柱炎的藥物對不良妊娠會起到哪些作用呢？

答:不一定。強直性脊柱炎的治療需要個體化，在懷孕期間多數患者病情維持穩定或改善，少數患者病情加重，如果出現病情加重，可根據病情選擇安全有效的治療措施。

63.有報道，非甾類抗炎葯會導致孕早期受精卵着床困難，是哪類非甾類抗炎葯更明顯？

答:研究顯示，無論是非選擇性非甾體抗炎葯還是選擇性COX-2抑製劑，均可影響胚胎的着床和女性排卵，故均建議在備孕期避免使用。

64.女性強直性脊柱炎孕期肯定不能用沙利度胺，那麼老公服用，是否需停用？沙利度胺會引起少精弱精和精子畸形嗎？

答:沙利度胺是一種穀氨酸衍生物，在生理PH條件下有二種旋光異構體——R(右旋)和S(左旋)，R構型——有鎮靜作用，S構型——與致畸有關。

沙利度胺的作用有：①中樞神經抑制作用(鎮靜作用)：催眠、鎮痛、止吐，抗焦慮、抗焦躁不安。沙利度胺具有誘導睡眠的哌啶環結構，故具有鎮靜止癢作用；②免疫調節和抗炎作用：沙利度胺可調節由TNF-α誘導的其他細胞因子的分泌，從而調節機體免疫的狀態；抑制白細胞的移行和黏附，從而減輕炎症反應；③抗血管新生作用：用於抗腫瘤、血液系統疾病的治療。沙利度胺對孕婦有明確的致畸作用，故女性妊娠期是絕對禁忌。目前對藥物潛在致畸性的研究都集中在孕婦在懷孕前和懷孕期間的暴露，在男性幾乎沒有類似的研究。

男性致畸的發病機制主要有兩方面：①藥物直接對精子發育的影響，導致基因改變或表觀遺傳改變；②精液轉移，即性交過程中精液中藥物代謝物因陰道粘膜暴露導致藥物轉移。這一機制依賴於藥物在精液中的濃度及藥物在陰道的吸收。雖然許多藥物會轉移到精液中，但藥物濃度通常很低，在陰道中的吸收進一步稀釋藥物的數量可忽略不計。口服沙利度胺的男性患者精液中可檢測到沙利度胺，但濃度很低。考慮到母親暴露於沙利度胺的高致畸風險及假想的精液轉移風險，以及缺乏沙利度胺對男性精子質量影響的研究，故建議男性患者在懷孕前三個月內避免使用這種葯。

65.女性強直性脊柱炎患者有性冷淡，但又想早一點懷孕，是否可用偉哥呢？如果不能用，用哪些藥物比較好？

答:(1)「偉哥」為枸櫞酸西地那非，主要因擴張血管而用於男性勃起功能障礙者，而對女性性冷淡患者無效。

(2)治療女性性冷淡可從病因入手，去除病因，學習一些有關性知識的讀物，夫妻之間相互關愛，消除消極的心理因素等。導致女性性冷淡的因素很多，主要有以下這些因素：①軀體疾病：卵巢囊腫、卵巢腫瘤等婦科疾病導致雌激素水平低，可使女性缺乏性慾，無性衝動；任何慢性疾病都可由於神經內分泌紊亂引發性冷淡；②精神性因素，慢性疲勞，工作壓力大，影響高級神經功能；性觀念不同，過度壓抑自己需求，不允許自己享受愉悅的性生活，甚至是厭惡性交；夫妻(伴侶)感情不和睦，女性心生怨恨或者悲觀消極甚至絕望，壓制自己的性需求。③特殊藥物：例如抗組胺藥物、雄激素、利血平等。

(3)2015年，美國FDA批准「女性偉哥」——氟立班絲氨(flibanserin)上市，通過增加大腦中有助於激發性慾的神經遞質(多巴胺和去甲腎上腺素)來提高女性的性慾，但不能立竿見影，需用幾個星期才能起效，長期用可能出現噁心、嗜睡、眩暈、低血壓和暈厥等，特別是與酒精一起使用增加了昏厥和意外傷害風險，尚不清楚孕前能否使用。

66.如果強直性脊柱炎患者懷孕期間出現炎性腰痛加重，如何治療？

答、約30%的強直性脊柱炎患者在懷孕期間可出現疾病活動。在妊娠期間出現炎性腰背痛加重可採用以下措施：

(1)一般治療：適當功能鍛煉及物理治療，例如做操、物理治療等，需要注意的是在鍛煉過程中動作輕柔，避免劇烈跑跳、彎腰等動作；

(2)局部用藥：局部外用成分單一的非甾體類膏藥或貼劑也可緩解癥狀，在妊娠期是安全的，對膠布過敏的患者需注意；

(3)非甾體抗炎葯：炎性腰背痛較重的妊娠期患者可口服非甾體抗炎葯，非甾類抗炎葯被FDA分為B或C 級，可應用於妊娠的前32周內。非甾體抗炎葯分為非選擇性COX 抑製劑和選擇性COX抑製劑。兩項美國和兩項歐洲基於人群的病例對照臨床研究顯示，早孕期非選擇性COX 抑製劑(含阿司匹林)暴露不增加新生兒先天性畸形發病率，孕早期、中期可繼續使用，但英國風濕病學會推薦的指南中仍建議孕早期慎用（不能排除流產與畸形風險），由於此類藥物在乳汁中檢測到的量較少，因此哺乳期可考慮使用。可供使用的非選擇性COX抑製劑藥物有布洛芬和萘普生等；對於選擇性COX-2抑製劑如塞來昔布和依託考昔，研究顯示，此類藥物導致的流產率為15.5％，先天畸形率為7.9％，明顯高於對照組，因此EULAR專家組建議妊娠期避免使用。

(4)生物製劑：目前國內用於治療強直性脊柱炎的TNF-α抑製劑主要包括依那西普(etanercept，ETA) 及其生物類似物(商品名：安佰諾、益賽普、強克)、英夫利西單抗(infliximab，IFX) 和阿達木單抗 (adalimumab，ADA)等。在為育齡婦女選擇TNF-α抑製劑時，需要考慮與分子結構和半衰期相關的胎盤轉移的差異。TNF-α抑製劑分為單抗和受體融合蛋白兩類，在妊娠16周後可被胎盤轉運的抗TNF-α結構中包含IgG1-Fc段，因此妊娠16周前使用抗TNF-α理論上是安全的，諸多研究也支持了這一觀點。由於英夫利西單抗具有較高的生物利用度和胎盤轉運率，建議妊娠16周後應避免使用，若因疾病活動需用英夫利西單抗，則應在嬰兒出生後7個月內避免注射活疫苗。因此應在妊娠晚期避免使用。母乳中單抗類藥物的分子量較大，在嬰兒消化道即被分解，因此嬰兒經母乳吸收的藥物極少，生物製劑在哺乳期可使用。

(5)柳氮磺吡啶：妊娠期患者使用柳氮磺吡啶是相對安全的。該藥物可應用於外周關節受累的強直性脊柱炎患者，如果僅僅是純粹的中軸型脊柱關節炎患者不建議使用該葯。研究發現該葯及代謝物可以通過胎盤，但是並未顯示出其致畸性，故多數風濕科醫生認為妊娠期可繼續應用本葯。由於柳氮磺吡啶可降解體內葉酸，干擾葉酸代謝，且婦女對葉酸需求量自妊娠之前3個月起有顯著增加，故建議患者額外補充葉酸。口服柳氮磺吡啶 2g／d劑量，可補充葉酸，以2mg／d為宜；儘管臨床中認為該葯可應用於哺乳期，但由於柳氮磺吡啶的活性代謝產物可置換膽紅素，對於早產兒、高膽紅素血症、缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的新生兒母親應避免哺乳。對於男性患者，由於該葯可引起可逆性精子減少，需要停用3個月以上考慮備孕。

67.夫妻均是強直性脊柱炎患者，且均HLA-B27陽性，為了使後代不得這個病，能做三代試管，移植不帶B27基因且為女性的胚胎，降低後代的發病嗎？

答:不建議做三代試管。儘管強直性脊柱炎受遺傳因素的影響，但該病並不是遺傳病，是由遺傳因素和環境因素共同作用的結果。臨床中觀察到，強直性脊柱炎患者中高達90%～96%的HLA-B27陽性率；HLA-B27陽性者並不肯定罹患強直性脊柱炎，只有大約10%～20%的HLA-B27陽性者會發展為強直性脊柱炎，並且5%～20%強直性脊柱炎患者檢測HLA-B27始終呈陰性。所以該病並不是做三代試管嬰兒的適應證，即使移植了HLA-B27陰性的胚胎，也不能保證將來不發病。

68.強直性脊柱炎哺乳期間可用哪些藥物？

答:根據英國風濕病學會(BSR)和歐洲抗風濕病聯盟EULAR推薦妊娠期間風濕性疾病患者可以使用的小劑量糖皮質激素，非甾體抗炎葯、羥氯喹，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，他克莫司，環孢素、阿達木單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利昔單抗等藥物均可使用。抗凝藥物方面，哺乳期間除了可以使用小劑量阿司匹林和肝素，如需長期抗凝也可選擇華法林。

69.男性強直性脊柱炎使用生物製劑會對生育造成影響嗎？

答:TNFα抑製劑是強直性脊柱炎的重要藥物之一。研究發現在受孕前階段，父親暴露於TNF-α抑製劑對妊娠結局可能是安全的，也有研究顯示，在使用該藥物治療期間的男性生下健康新生兒的男性患者，由於樣本量較小，仍需進一步擴大樣本量。有研究顯示，男性強直性脊柱炎使用3~6個月TNFα拮抗劑後沒有對精子質量產生不良影響，但是目前數據有限。

70.男性，32歲，患強直性脊柱炎5年，長期服樂松(60mg，3次/日)、柳氮磺吡啶（1.0g，2次/日）和沙利度胺(75mg，1次/晚)，現結婚2年，妻子計劃懷孕要孩子,藥物是否應該停用？停用多長時間可要孩子？換其他何種藥物？

答:樂松可不停用，服用最低有效量，而柳氮磺吡啶和沙利度胺應提前3個月停用，可換用抗TNFα生物製劑如依那西普或阿達木單抗等。

71.女性,35歲,患強直性脊柱炎12年,長期服西樂堡(0.2g，2次/日)、柳氮磺吡啶(1.0g，2次/日)和沙利度胺(50mg，1次/晚)，間斷性使用益賽普(25mg，皮下注射，1次/月)。已結婚4年，準備要懷孕生育，藥物是否應該停用？停用多長時間可要孩子？換其他何種藥物？

答:(1)西樂堡屬於選擇性COX-2非甾類抗炎葯，可影響受精卵着床，建議停用1~3個月後備孕，孕早期和中期如疼痛加重，可換用布洛芬或洛索樂芬，但孕32周後不再使用；

(2)柳氮磺吡啶在備孕期和孕期可繼續使用，但需補充葉酸，每日2mg，如果孩子早產，則哺乳期停用，正常分娩則可繼續使用。

(3)沙利度胺在備孕期、孕期和哺乳期均不能使用。

(4)益賽普屬於抗TNFα生物製劑，在備孕期和孕期及哺乳期均可使用，且如果病情活動，可增加註射頻率到每周1~2次。

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致 謝

2020年春節後，我們陸續推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列專題，受到了廣大患者和同行的好評，在此，對已參與該專題撰寫、編輯、修改和補充的醫生、專家和教授（見如下名單）表示深深的感謝！

眾所周知，複發性不良妊娠的診療涉及面很廣，不是哪一個醫學專業所能完全覆蓋的，每個醫學專業的大夫觀點和意見不盡相同，甚至完全相反，而廣大的患友們更是非常迷惑、焦慮、痛苦甚至絕望，無所適從。為此，我們收集了數十場患者教育會過程中，患友們常提到或較關注的問題，組織全國相應專業的博士、高年資醫生、專家和教授，以提問關鍵詞相關內容的方式，進行了詳細客觀的回答，希望能對每一位有不良妊娠史孕媽媽的順利懷孕和分娩有所幫助！

值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列專題內容是每一位醫學工作者通過查閱國內外的文獻資料，並結合自己的臨床實踐總結出來的，不一定適合於所有的患者，每一位患者應根據自身情況來綜合分析和判斷，這些資料僅供參考！

當然，在撰寫、編輯、修改和補充過程中，肯定仍有不少的遺漏和錯誤，希望廣大的讀者們批評指正，我們將在出版書籍時予以糾正，謝謝！

劉湘源及其團隊 2020-4-29

醫學博士、醫生、專家和教授名單

（已網絡發佈，按姓氏拼音排序）