重磅｜全球三大新冠病毒疫苗項目同日公布新進展

7月20日，牛津大學和阿斯利康合作開發的新冠病毒疫苗I / II期臨床試驗結果和康希諾II期臨床試驗結果同時發表在《柳葉刀》上，BioNTech/輝瑞/復星醫藥的I期臨床試驗結果預發佈在medRxiv上。

牛津大學/阿斯利康：沒有早期安全隱患，產生「強烈的」免疫反應

根據牛津大學官網的消息，牛津大學疫苗小組在《柳葉刀》上發表的I / II期試驗結果表明，沒有早期安全隱患，並且在免疫系統的兩個部分均引起了強烈的免疫反應。

疫苗在接種後14天內引起T細胞反應（可攻擊SARS-CoV-2病毒感染的白細胞），在28天內引起抗體反應（抗體能夠中和該病毒，使病毒在最初感染時不會感染細胞）。

在研究期間，接受疫苗的參與者具有可檢測到的中和抗體，研究人員認為這對保護很重要，並且在加強劑量後這些反應最為強烈，100%的參與者的血液具有對抗冠狀病毒的中和活性。研究這種疫苗的下一步是確認它能有效預防SARS-CoV-2感染。

「我們的新冠病毒疫苗的I/II期數據顯示，該疫苗不會導致任何意外反應，並與以前的這類疫苗具有相似的安全性。疫苗接種後觀察到的免疫反應與先前的動物研究表明與針對SARS-CoV-2病毒的保護有關，儘管我們必須繼續進行嚴格的臨床試驗計劃才能在人體中證實這一點。」Pollard教授表示，「我們在10名接受了兩劑疫苗的參與者中看到了最強的免疫反應，這表明這可能是一種接種疫苗的好策略。」

這項在英國的I / II期試驗於4月開始，以測試牛津的新冠病毒疫苗ChAdOx1 nCoV-19。該團隊於2020年1月開始致力於開發針對新冠病毒的疫苗。

在I / II期試驗期間，該隨機對照試驗已對1000多名年齡在18至55歲之間的健康成人志願者進行了評估。這些志願者的一部分（10人）接受了兩劑疫苗。在2020年4月23日至2020年5月21日之間，共有1077名志願者接受了ChAdOx1 nCoV-19疫苗或安慰劑MenACWY疫苗。沒有與ChAdOx1 nCoV-19相關的嚴重不良健康事件。

根據《柳葉刀》發佈的內容顯示，研究人員在英國的五個試驗機構中進行了1/2期單盲、隨機對照試驗，該試驗使用的是黑猩猩腺病毒載體疫苗（ChAdOx1 nCoV-19），其表達SARS-CoV-2穗蛋白與腦膜炎球菌結合疫苗相比（MenACWY）作為對照。

入組年齡18–55歲，沒有實驗室證實的SARS-CoV-2感染史或COVID-19樣癥狀的健康成年人被隨機分配（1：1）以5×10 10的劑量接受ChAdOx1 nCoV-19病毒顆粒或MenACWY作為單次肌內注射。在五個部位中的兩個部位進行了方案修改，可以在接種疫苗前施用預防性撲熱息痛。

分配給非隨機、無盲目的ChAdOx1 nCoV-19初免-加強免疫組的10名參與者接受了兩劑方案，第一劑接種後28天服用了加強疫苗。使用針對三聚體SARS-CoV-2穗狀蛋白的標準化總IgG ELISA，多重複合免疫測定，三種實時SARS-CoV-2中和測定（50％噬斑減少中和測定[PRNT 50 ]），對基線和接種疫苗後的體液反應進行了評估。微量中和試驗[MNA 50，MNA 80和MNA 90]; 和Marburg VN），以及偽病毒中和試驗。使用離體干擾素-γ酶聯免疫斑點測定法評估細胞應答。

試驗的主要結果是評估通過有癥狀的病毒學確診的COVID-19病例來評估的功效以及通過發生嚴重不良事件來評估疫苗的安全性。次要結果包括ChAdOx1 nCoV-19的安全性，反應原性和免疫原性，以及針對醫院看護的COVID-19的功效、死亡和針對非秒殺蛋白的血清轉化。該論文報告了有關安全性、反應原性以及細胞和體液免疫反應的初步發現。

在2020年4月23日至5月21日期間，共有1077名參與者入選並分配為接受ChAdOx1 nCoV-19（n = 543）或MenACWY（n = 534），其中十名參加了非隨機ChAdOx1 nCoV-19 Prime -助推器組。在ChAdOx1 nCoV-19組中，局部和全身反應更為普遍，而預防性撲熱息痛的使用可減輕許多局部反應和全身反應，包括疼痛，發燒，發冷，肌肉酸痛，頭痛和不適（所有p

在ChAdOx1 nCoV-19組中，加標特異的T細胞反應在第14天達到峰值。到第28天時，抗峰值IgG應答上升，並在第二次給葯後增強。加強劑量後，所有參與者均具有中和活性。中和抗體反應與通過ELISA測量的抗體水平高度相關。

表明ChAdOx1 nCoV-19顯示出可接受的安全性，並且同源加強抗體反應。研究人員認為，「這些令人鼓舞的結果支持我們正在進行的大規模III期計劃對該候選疫苗的進一步評估，這仍是評估該疫苗保護人們免受COVID-19感染的能力所必需的。」

牛津大學正在與總部位於英國的全球生物製藥公司阿斯利康（AstraZeneca）合作，以進一步開發、大規模生產和潛在分銷Covid-19疫苗，並在全球範圍內進行牛津疫苗臨床開發和生產的計劃。政府已撥款8400萬英鎊進一步推動了該項目的發展，以幫助加速疫苗的開發。

阿斯利康執行副總裁Mene Pangalos表示，「我們受到I / II期中期數據的鼓舞，該數據顯示AZD1222能夠產生針對SARS-CoV-2的快速抗體和T細胞反應。儘管還有更多工作要做，但今天的數據增加了我們對疫苗將起作用的信心，並使我們能夠繼續進行大規模生產疫苗的計劃，以便在全球範圍內廣泛、公平地獲得疫苗。」

牛津大學和阿斯利康正在與世界各地的臨床合作夥伴合作，作為試驗牛津疫苗的全球臨床計劃的一部分。該全球計劃由一項在美國招募30,000名患者的III期臨床試驗，一項兒科研究以及一項已在進行中的中低收入國家（包括巴西和南非）的III期臨床試驗組成。

如果後期臨床試驗證明成功，阿斯利康將繼續履行其對廣泛和公平獲得疫苗的承諾。到目前為止，已經與英國、美國、歐洲的IVA、流行病預防聯盟（CEPI）、疫苗聯盟Gavi和印度血清研究所達成了提供超過20億劑疫苗的承諾。

陳薇團隊/康希諾：單針免疫後，絕大多數受試者體內激發了顯著的免疫反應

7月20日，中國工程院陳薇院士團隊和康希諾生物公司聯合開發的新冠病毒疫苗在《柳葉刀》發表II期試驗結果。7月21日康希諾生物發佈公告確認該消息。

該論文題為《重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）在18歲及以上健康成年人中的免疫原性和安全性：一項隨機，雙盲，安慰劑對照的II期試驗》，這是第一個評價重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）的免疫原性和安全性的二期隨機對照試驗，目的是確定一個合適的劑量，從而進行有效性研究。

這是在中國武漢市開展的一個單中心隨機，雙盲，安慰劑對照重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）2期臨床試驗。受試者為18歲及以上健康成人，HIV檢測陰性，同時無新冠病毒SARS-CoV-2感染。招募的合格受試者被隨機分配到1×1011病毒顆粒劑量組，5×1010病毒顆粒劑量組或者安慰劑組。研究人員以2：1：1（中劑量，低劑量，安慰劑）的比例分配受試者，隨機列表（分段長度為4）由獨立的統計人員生成。受試者手臂肌肉單針注射免疫疫苗。受試者，研究者和實驗室分析的工作人員均在盲態下進行研究。主要的免疫原性指標為28天時用酶聯ELISA方法檢測到的抗體Receptor Binding Domain (RBD)的幾何平均滴度(GMT)，主要的安全性指標為14天內出現的不良反應。所有參加該臨床試驗的受試者（接種一劑）都已包括在主要和次要的安全性分析內。該試驗已在ClinicalTrials.gov上登記，登記號為NCT04341389。

該試驗共招募了603名志願者，並在2020年4月11日和2020年4月16日之間進行了嚴格的篩查。508名合格受試者（50%男性，平均年齡39.7歲，SD12.5）同意參加臨床試驗，並隨機分配到疫苗組（1×1011病毒顆粒劑量組，253人和5×1010病毒顆粒劑量組，129人），或者安慰劑組（126人）。在疫苗1×1011病毒顆粒劑量和5×1010病毒顆粒劑量組，28天時，RBD特異性的ELISA抗體滴度的峰值是656.5（95% CI置信區間，575.2-749.2）和571.0（95% CI，467.6-697.3），血清陽轉率分別為96%（95% CI，93%-98%）和97%(92%-99%)。兩個劑量組都誘導了明顯的中和新冠病毒SARS-CoV-2的中和抗體反應，1×1011 VP和5×1010 VP劑量組的GMT分別為19.5（95% CI，16.8-22.7）和18·3（95%CI，14.4-23.3）。在1×1011病毒顆粒劑量組253人中有227人，佔比90%（95% CI，85%-93%)，以及5×1010病毒顆粒劑量組的129中有113人，佔比88%（95% CI，81%-92%）觀察到了特異性的γ干擾素酶聯免疫斑點陽性結果。在1×1011和5×1010病毒顆粒劑量組分別有24人(9%)以及1人(1%)出現了嚴重不良反應事件；但是整個臨床試驗沒有出現嚴重不良反應。

重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）在每劑5×1010病毒顆粒數的劑量下是安全的。單針免疫後，絕大多數受試者體內激發了顯著的免疫反應。

Ad5-nCoV由康希諾與軍事科學院軍事醫學研究院生物工程研究所聯合開發。Ad5-nCoV採用基因工程方法構建，以複製缺陷型人5型腺病毒為載體，可表達新型冠狀病毒S抗原，擬用於預防新型冠狀病毒感染引起的疾病。

BioNTech/輝瑞：以極低的劑量水平刺激抗體以及T細胞反應

7月20日，BioNTech和輝瑞（以及復星醫藥）共同合作研發的mRNA新冠疫苗BNT162b1發佈了新的進展：在德國進行的1/2期、開放標籤、非隨機、非安慰劑對照、劑量遞增試驗的初步數據。此前，兩家公司已經公布了這款疫苗在美國進行的臨床試驗的初步數據。

該試驗是全球基於mRNA的疫苗計劃的一部分。數據可在medrxiv的在線預印服務器上獲得，並且同時正在接受科學的同行評審以發表潛在的數據。

初步臨床結果針對的是輝瑞和BioNTech基於BNT162 mRNA的針對SARS-CoV-2，BNT162b1的疫苗計劃中最先進的研究性疫苗。該疫苗候選物是脂質納米顆粒配製的，經核苷修飾的信使RNA，其編碼優化的SARS-CoV-2受體結合域（RBD）抗原。總體而言，該德國研究的新初步數據支持並擴展了相應的美國BNT162b1試驗的近期公開的早期結果。

在德國1/2期臨床試驗中，對BNT162b1的初步數據進行了評估，共有60名18至55歲的健康成年人參加了研究。在這60名參與者中，每個劑量水平的12名受試者（1 µg，10 µg，30 µg和50 µg；總共48名參與者）在第1天和第22天接受了BNT162b1的疫苗接種（每組初次加強免疫組n = 12），從第22天起，對於10 µg和50 µg隊列，n = 11。此外，有12名參與者單次注射60 µg。

第二次注射後，疫苗引起高劑量依賴性的SARS-CoV-2中和效價和RBD結合IgG濃度。與一組SARS-CoV-2感染恢復期人類血清相比，第43天SARS-CoV-2中和幾何平均滴度在0.7倍（1微克）至3.2倍（50微克）的範圍內。此外，在以公開可用的SARS-CoV-2序列表示的十六種SARS-CoV-2 RBD變體的組中，並針對新佔優勢的D614G菌株，在假病毒中和測定中，接種疫苗的受試者的血清顯示出廣泛的中和活性。

此外，德國的初步試驗結果首次證明BNT62b1候選藥物同時誘導了針對SARS-CoV-2 RBD的高水平CD4 +和CD8 + T細胞應答。

T細胞反應的強度因受試者而異。T細胞反應在1 µg至50 µg之間沒有明確的劑量水平依賴性，表明在低mRNA劑量水平下可以實現T細胞的刺激和強大的擴增。

初免-加強免疫隊列中的所有受試者，除最低劑量水平的兩個受試者外，均具有CD4 + T細胞應答。RBD特異性CD4 + T細胞的細胞因子分析表明，這些細胞的T H 1佔主導地位。在測試的36位受試者中，有29位還具有RBD特異性功能性CD8 + T細胞應答，與針對巨細胞病毒（CMV），愛潑斯坦巴爾病毒（EBV）和流感病毒的記憶應答相當。

總體而言，數據表明BNT162b1可以安全地管理且具有可管理的耐受性特徵。在所有劑量水平上注射BNT162b1後，局部反應和全身事件都是短暫的，通常是輕度至中度，偶有嚴重的流感樣癥狀和注射部位反應（第3級）。所有不良事件都會自發解決，並通過簡單的措施進行處理。沒有嚴重的不良事件（SAE）的報告，也沒有因與疫苗相關的不良事件而停葯。

BioNTech聯合創始人ÖzlemTüreci說，「令人鼓舞的是，來自德國研究隊列的BNT162b1數據與我們在美國研究隊列中所見非常一致。初步數據表明，我們的基於mRNA的疫苗能夠以極低的劑量水平刺激抗體以及T細胞反應。我們相信，兩者都可能在有效清除SARS-CoV-2等病原體方面發揮重要作用。」

「這些來自德國研究的中期結果與來自美國研究的初步數據相結合，突顯了這種基於mRNA的疫苗方法的潛力，代表了我們在BNT162計劃開發工作中邁出的重要一步。」輝瑞高級副總裁兼疫苗研發主管Kathrin U. Jansen說，「我們將繼續致力於開發有效的疫苗來對抗COVID-19大流行，並將安全放在首位，並期待隨着計劃的進展共享更多數據。」

兩家公司稱將使用來自德國和美國1/2期研究的初步數據，以及正在生成的其他臨床前和臨床數據來確定劑量水平，並在多種候選疫苗中進行選擇，以尋求將其發展到預期的大劑量，全球2b / 3期安全性和有效性試驗。該試驗可能涉及多達30,000名健康參與者，並且如果獲得監管部門的批准，預計將於2020年7月下旬開始。

BNT162b1候選藥物仍在臨床研究中，目前尚未批准在世界任何地方發行。如果正在進行的研究成功並且候選疫苗獲得監管部門的批准，兩家公司預計到2020年底將生產多達1億劑疫苗，到2021年底可能生產超過13億劑疫苗。在這種情況下，BioNTech和Pfizer將共同合作，在全球範圍內分發潛在的COVID-19疫苗（除中國外，BioNTech與復星醫藥就BNT162開展臨床開發和商業化合作）。

該疫苗在中國的臨床試驗剛剛啟動。7月16日，復星醫藥公告該疫苗獲得國家藥品監督管理局臨床試驗批准。7月18日，BioNTech授權給復星的新冠病毒 mRNA 疫苗（BNT162b1）Ⅰ期臨床試驗啟動暨培訓會於7 月18 日在江蘇省泰州中國醫藥城召開，並正在招募志願者。

2020 年3 月，復星醫藥獲德國 BioNTech 授權，在中國大陸及港澳台地區（下同）獨家開發、商業化基於其專有的 mRNA 技術平台研發的、針對新型冠狀病毒的疫苗產品。該疫苗為預防用生物製品，擬主要用於18 歲及以上人群預防新型冠狀病毒感染。根據 BioNTech 最新公開信息顯示，其基於 mRNA 的新型冠狀病毒疫苗在 1/2 期臨床試驗中取得積極結果，其中最先進的兩款基於 mRNA 的候選疫苗BNT162b1和BNT162b2於近期獲得美國 FDA 的快速通道資格（Fast Track designation）。

本次I期臨床試驗由江蘇省疾病預防控制中心（江蘇省公共衛生研究院）負責，試驗現場放在泰州中國醫藥城疫苗工程中心，泰州市疾病預防控制中心、泰州市人民醫院等單位共同參與。

根據復星醫藥發佈的公告稱，該研究計劃招募人數18-55歲，100人；55歲以上，140人。計劃招募18周歲及以上年齡的健康成人、持有江蘇「蘇康碼」或「祥泰碼」綠碼、無疫苗接種過敏史、無新冠肺炎病史或感染史，並能堅持完成12個月的研究隨訪。僅限泰州及周邊常住居民，中國醫藥城周邊居民優先。

研究組將根據「新冠疫苗臨床研究預約登記和健康主動申報系統」中的填報內容進行初步篩選，電話通知符合條件的志願者前來泰州中國醫藥城疫苗工程中心（泰州市醫藥城杏林路28號疫苗工程中心B樓一樓）進行進一步體檢，合格者將入選。

「我們將對志願者進行10次血液樣本採集：接種前一天體檢和接種當天（第1天）、接種後第2天、接種後第8天、接種後第22天、接種後第29天、接種後第43天、接種後第3個月、接種後第6個月和接種後第12個月，共316ml采血量。

接種當天、接種後第29天、接種後第43天每次給予1200元營養和交通補貼，其餘7次每次給予800元營養和交通補貼（美國同類研究為100美元/次），另外接種後第15天、接種後第36天、接種後第50天三次安全訪視每次給予200元交通補貼。完成全程13次訪視、10次採樣最高可獲得9800元補償。對於體檢不合格者不給予補貼。」

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