輝瑞近億美元入股Valneva，加速全球首款新型萊姆病疫苗研發

圖片來源：視覺中國

文｜同寫意，作者丨不器，編輯丨于靖

自兩個月前披露VLA15在兒童中取得積極的II期數據（VLA15-221）後，輝瑞和Valneva決定進一步深化它們的合作。

本周早些時候（6月20日），輝瑞發佈公告稱，將以每股9.49歐元的價格，收購法國疫苗公司Valneva的8.1%股份，合計對價9050萬歐元（約9524萬美元）。這筆交易將於6月22日前完成，Valneva計劃，該收益會被用於支持VLA15的III期臨床開發。

輝瑞和Valneva還更新了在2020年4月簽訂的合作協議。

二者此前約定，Valneva承擔VLA15開發費用的30%，而此次修改後，這一比例將提升到40%。同時，輝瑞將向Valneva支付的分層特許權使用費也從原來的19%，變更為14%至22%。如果產品最終獲批，輝瑞還要根據累計銷售額向Valneva支付至多1億美元的里程碑款。

其他開發和早期商業化里程碑沒有改變，包括VLA15啟動III期臨床時，輝瑞將向Valneva支付的2500萬美元。目前來看，Valneva有望在今年拿到這筆收益。

01 唯一在研萊姆病疫苗，2022Q3或進入III期臨床

作為全球唯一一款處在臨床開發的萊姆病候選疫苗，VLA15也被業界寄予厚望。萊姆病屬於一種由伯氏疏螺旋體所致的自然疫源性疾病，主要靠蜱蟲傳播。萊姆病可導致影響關節（關節炎）、心臟（心肌炎）或神經系統的更嚴重併發症，而迄今可用的預防措施，僅是避免蜱蟲叮咬的「指南」。

儘管業界沒有掌握萊姆病的真實發病率，但保守估計，美國每年有近50萬人被診斷為萊姆病，這一數據在歐洲則有20萬以上。隨着疾病的傳播，背後的人群規模可能還在擴大。

1998年，曾有一款萊姆病疫苗LYMErix獲批上市，隨後因為安全性等問題草草退出。彼時的訴訟稱，這種疫苗導致接種者產生嚴重的關節炎，還有疫苗本應預防的其他萊姆病癥狀。另一方面，LYMErix的療效似乎也欠佳，在三次注射後才達到80%的免疫性，後續仍需要補充劑量。

但LYMErix也並非一無是處，至少指示了伯氏疏螺旋體表面蛋白a（OspA）這個突破口之一。隨後，研究人員圍繞着OspA、脂質免疫原和活突變體嘗試破壞細菌感染過程而着手新一代疫苗研發。

被輝瑞相中的VLA15，即是一款針對OspA的多價疫苗，涵蓋北美和歐洲流行的六種OspA血清型（ST1-ST6）。實際上，VLA15不只是被輝瑞看好。縱觀VLA15的「賣身」經歷，可謂曲折輾轉。

2007年，來自奧地利的生物技術公司Intercell與諾華聯手開發傳染病疫苗。但隨後的2013年，Intercell與法國疫苗公司Vivalis合併為Valneva。另一邊的諾華則在2015年，將大部分的疫苗業務剝離給GSK，其中涉及萊姆病疫苗項目。2019年，原先Intercell和諾華形成的「戰略聯盟協議」（SAA）終止，Valneva向GSK支付總計1600萬歐元，完全獲得包括VLA15在內的相關資產。

有意思的是，在取得VLA15完整所有權的第二年，Valneva就跟輝瑞達成共同開發、商業化協議。這次的合作總對價高達3.08億美元，包括1.3億美元預付款、3500萬美元開發里程碑付款以及銷售里程碑付款1.43億美元。

身價上漲的原因可能是VLA15的既往表現不錯，2017年7月，VLA15曾獲得FDA的快速通道指定。如今來看，VLA15的後期數據證明輝瑞大概率押中了寶。

作為與輝瑞合作的一部分，Valneva加速VLA15在兒童群體上的開發，2021年3月啟動額外的II期臨床試驗。2021年7月，輝瑞和Valneva宣布完成VLA15-221的招募，共有625名參與者，年齡範圍從5至65歲。2022年4月，雙方對外公布了兒童群體方面的II期積極數據。

VLA15-221研究中，Valneva比較了比較了5-11歲、12-17歲和18-65歲年齡組分別接種兩劑和三劑VLA15後的免疫原性和安全性。

跟2022年2月已報道的成人（18-65歲）II期臨床的強免疫原性特徵對比，數據顯示，在5-17歲群體中，兩劑或三劑的VLA15免疫原性水平更高。並且，5-17歲群體中觀察到的安全性和耐受性情況，也與之前報道的成人受試者相似，沒有觀察到與疫苗相關的嚴重不良事件（SAE）。

這意味着，與成人一樣，兒童受試者的上述數據，將支持Valneva開展有關VLA15的III期臨床中納入5-17歲群體。

Valneva和輝瑞表示，VLA15將在今年第三季度進入III期臨床。業內人士估計，如果臨床開發順利完成，VLA15的上市申請最早有望在2025年得到FDA受理。這對於輝瑞來說，意義不小。

02 後COVID時代，「買買買」能否捍衛巨頭之名？

眾所周知，疫苗板塊很長一段時間都是輝瑞的創收支柱，尤其COVID-19疫情後，輝瑞憑藉mRNA疫苗Comirnaty進一步鞏固自身優勢。光是今年第一季度，Comirnaty銷售額就達到132億美元，遠超Moderna推出的新冠mRNA疫苗Spikevax表現，後者收入僅有59億美元。但另一方面，不可否認，COVID-19領域的增量市場所剩無多。

6月6日，美國全國廣播公司（NBC）報道當前新冠疫苗存在浪費。援引美國CDC公布的數據，2020年12月到今年5月，美國總計浪費約8210萬劑新冠疫苗，占聯邦政府分發疫苗總量的11%以上。

這個問題不僅出現在美國。近期，英國、丹麥、瑞士等歐洲國家也紛紛開始銷毀過期的新冠疫苗。包括輝瑞在內的疫苗開發商，已和歐盟委員會修訂合作協議，允許將原本按計劃交付的新冠疫苗推遲送達時間。

當「紅利」消失後，輝瑞勢必要承受創收下滑的壓力。由於仿製葯的誕生，2025-2030年對輝瑞來說無疑充滿挑戰。

今年初，輝瑞的CEO Albert Bourla曾在JP摩根大會上表態：「如果我們願意，我們有能力進行任何交易。」作為這家MNC的掌門人，他聲稱，會加大投資中小型生物技術公司，並且併購交易不設上限。

事實確實如此。2021年3月，輝瑞以67億美元收購藥物開發公司Arena，以補充炎症和免疫學業務管線。2021年8月，輝瑞以22.6億美元收購加拿大藥物開發商Trillium，收穫兩款處於早期臨床階段的癌症藥物。而就在上個月，這家巨頭更是斥巨資116億美元，將偏頭痛市場的黑馬Biohaven完全買下。

但如果看積累，「疫苗四巨頭之一」的名號，多少代表着輝瑞不願輕易割捨這一賽道。除了COVID-19，輝瑞還在布局其他傳染病疫苗。

不過，這方面近期多少有些失落。

3月，輝瑞宣布艱難梭菌候選疫苗PF-06425090在一項關鍵性III期試驗中錯過預防感染的主要終點。儘管輝瑞強調，自己並不會放棄針對該疫苗的研發工作，正在評估艱難梭菌候選疫苗PF-06425090研究的下一步計劃，但這次受挫確實令一個潛在的重磅項目前途蒙塵。

輝瑞此前曾樂觀預計，PF-06425090會在2021年上市，並創造高達3億美元的銷售峰值。此次III期臨床折戟後，有分析師說，該疫苗即使有獲批可能，未來表現恐怕不會過於樂觀，很難達到超過10億美元的商業銷售額峰值。

艱難梭菌每年在美國會造成約50萬人感染、2.5萬人死亡，與萊姆病類似，目前還缺乏有效的疫苗用於預防艱難梭菌感染。在這方面失敗的還有賽諾菲，後者已經叫停了相關項目的開發。

值得注意的是，Valneva另一款艱難梭菌候選疫苗VLA84已經完成II期臨床。鑒於輝瑞在疫苗領域的投入，目前不排除其後續跟Valneva有更多其他適應症的合作，甚至上演跟Biohaven案例如出一轍的先合作、後併購的戲碼。

然而，監管可能會一定程度阻礙輝瑞大展拳腳。近期，美國聯邦貿易委員會（FTC）對生物製藥行業的整合，以及現有龍頭企業通過併購擴大的市場力量表示擔憂。

自2021年3月以來，FTC一直在與國際同行合作，修訂製葯公司的反壟斷審查。美國反壟斷監管機構表示，目前審查大型製藥公司併購的程序根本不起作用。

FTC專家認為，規模擴張並不能推動生物製藥領域的創新。賓夕法尼亞大學醫療保健經濟學專家Patricia Danzon表示，過去幾年中，大型製藥公司的新葯份額逐漸下降，反倒是小公司貢獻了大約70%的新葯實體。

研究發現，合併後的公司研發產出下降，人們擔心買家會通過收購競爭者阻礙創新。

專家們還擔心，大葯企在藥品定價談判中議價能力的增強會擾亂市場秩序。如果合併後的生物製藥公司擁有一種「必需」或重磅產品，那麼這家公司可以將明星藥品與收購獲得的新產品捆綁，從而推高價格。許多研究表明，市場高度集中與藥品價格上漲之間有很大的關係。

至於行業的最終走向，仍待時間觀察。而在此之前，輝瑞或許只有「摸着石頭過河」。

參考資料：

• 美國第四款新冠疫苗？那些Novavax錯失的與未來的；同寫意
• 低估市場帶來巨額併購潮？輝瑞、吉利德、阿斯利康等CEO看法不一；同寫意
• 2022年首現百億美元收購案，輝瑞能給偏頭痛市場和MNC帶來什麼？；同寫意
• FTC打擊葯企併購，大型交易或將面臨「寒蟬」效應；同寫意
• 錯過主要終點，輝瑞艱難梭菌疫苗三期試驗失敗；一度醫藥
• 全球首款萊姆病疫苗，Valneva一千多萬從GSK手中買斷，轉手3億美元賣給輝瑞；PharmSnap
• Valneva and Pfizer Enter into an Equity Subscription Agreement and Update Terms of Collaboration Agreement for Lyme Disease Vaccine Candidate VLA15；Pfizer
• Valneva Announces Mutual Agreement with GSK to End Strategic Alliance Agreement; Regains Control of R&D；Valneva
• Valneva and Pfizer Report Positive Phase 2 Pediatric Data for Lyme Disease Vaccine Candidate；Pfizer