公元544年，因交州刺史蕭洛對百姓暴虐，導致民心喪失。當地豪族李賁趁機聯合其他幾州豪傑起兵造反，趕走交州刺史蕭譜。梁武帝命新州刺史盧子雄、高州刺史孫冏火速出兵鎮壓。但後來朝廷懷疑盧、孫與李噴賁私通叛國，在廣州將這兩人賜死。這事激起了盧子雄部下將士的不滿，周文育、杜僧明等聚眾嘩變，圍攻廣州。廣州刺史蕭映急忙召陳霸先平亂。陳霸先率3000精兵趕到廣州，經過幾次激戰，大敗叛軍，迅速平定的叛亂。梁武帝蕭衍聽到叛亂已平的消息十分高興，立即下詔封陳霸先為直閣將軍，還派畫師前往廣州，畫下陳霸先像，以示表彰。
公元545年，李賁仿梁朝制度，設置百官，自稱越帝，反叛梁朝。朝廷封陳霸先為交州司馬、領武平太守，命他與交州刺史楊日票共同征伐叛逆。陳霸先接到朝廷旨意立即招兵買馬，整修兵器。次年六月，陳霸先率領討伐大軍到達交州，李賁率3萬人馬在蘇歷江口抗擊。對陣李賁時，陳霸先身先士卒，率領大軍衝鋒陷陣，取得大勝。李責兵敗後逃到嘉寧縣屈獠地區，屈獠到處都是崇山峻岭，環境惡劣，陳霸先只好駐守在周圍。後來經過三年苦戰，他終於除掉了以李貴為首的地方分裂勢力，收復了交、愛、德、利、明等數州。這次平叛使陳霸先聲名鵲起，但由於當時的社會極其講究家世出身，功勛卓著的陳霸先仍被梁武帝任命為西江督護、高要太守，只加了一個督七郡諸軍事的軍職。
不過，機會總是有的。陳霸先率兵回到高要不久，梁朝就爆發了侯景之亂。
侯景，原是東魏丞相高歡手下的一員大將，深得高歡器重，被封為河南道大行台、都督十三州諸軍事。高歡死後，侯景不服高歡的兒子高澄的統治，舉兵反叛。
公元547年二月投靠梁朝，梁武帝派侄子蕭淵明領兵5萬北伐東魏，接應侯景。但是，蕭淵明與侯景都被打敗，淵明被俘，侯景逃到了壽陽。不久，侯景又舉兵反梁，包圍台城。由於梁國各路援軍互相鈎心鬥角，大都觀望不戰。致使侯景終於攻破宮城，軟禁梁武帝，立太子蕭綱為傀儡皇帝
陳霸先率軍到江陵，投到梁武帝第七子、湘東王蕭繹門下，取得了北伐的合法權。在戰勝各種地方割據勢力後，陳霸先大軍再次發兵南康，沿贛江北下。
公元552年，陳霸先南路征討大軍從豫章出發，與西路都督王僧辯會師。三月，在建康與侯景展開了大決戰，終於徹底摧毀了侯景勢力。不久，蕭繹在各路將士的勸進下在江陵稱帝，陳霸先因平亂有功進位司空，鎮守京口。
戰功卓群
公元554年九月，西魏發兵突襲江陵，王僧辯未及時救援，梁元帝蕭繹被殺。陳霸先便與王僧辯商議，迎立梁元帝第九子蕭方智為帝。但是，北齊高洋想趁梁國破敗之時前來瓜分，於是又送蕭淵明回建康當皇帝，想以此使梁朝成為齊的附庸。開始王僧辯不同意，不過後來迫於北齊出兵施壓，他也就顧不上陳霸先的勸阻，公元555年五月迎立蕭淵明為帝，改立蕭方智為皇太子。
陳霸先由此與王僧辯產生了矛盾。九月，陳霸先在京口起兵，突襲建康，殺死王僧辯。蕭淵明見狀，知道自己的皇帝位是保不住了，於是主動遜位。十月，陳霸先扶持蕭方智複位，改元紹秦。蕭方智複位後，任命陳霸先為大都督，總攝梁朝軍國大事。
王僧辯死後，他的余部先後起兵反陳霸先。吳興刺史杜龕與義興太守韋載以及王僧辯的弟弟、吳郡太守王僧智等都據城抗擊陳霸先。陳霸先派部將周文育進攻義興，出師不利，吃了敗仗。韋載乘勝在城外據水立柵，與周文育對峙。陳霸先於是親自東征，兩天之內就把韋載在城外設的水柵拔去。然後，陳霸先派韋載的族弟勸降了韋載。
就在陳霸先離開建康不久，譙、秦二州刺史徐嗣徽和南豫州刺史任約突然投降北齊。在北齊的支持下，徐嗣微、任約就率5000兵偷襲建康，佔據石頭城，與留守台城的侯安都形成相持局面。十一月，北齊派5000兵渡江佔據姑孰，支援徐嗣徽、任約。不久，北齊又派安州刺史翟子崇、楚州刺史劉士榮、淮州刺史柳達摩領兵萬人從胡墅渡江，向石頭城送三萬石米，千多匹馬。
面對北齊咄咄逼人的氣勢，陳霸先採納了韋載的建議，先派周鐵虎夜襲胡墅，燒毀北齊船隻千餘艘，斷絕敵人糧道然後派人在大航修繕侯景故壘，派兵據守，保障與東部聯繫的運輸線。齊軍也在倉門、水南設柵欄據守。過了幾天，陳霸先親自率領精騎，大敗徐嗣徽。徐留下柳達摩守石頭城，與任約去採石迎接北齊援軍。
十二月，侯安都率水軍攻破徐嗣徽柵欄，俘獲數百人。陳霸先又在治城架起浮橋，渡河攻北齊倉門、水南兩柵，大敗齊軍。
徐、任二人引北齊水陸兵馬一萬餘人想進駐石頭城，被陳霸先派兵所阻，只得駐於江寧浦口。不久，陳霸先派侯安都率水軍對徐、任駐軍進行了猛烈攻擊，迫使徐、任敗逃。這樣，石頭城只留柳達摩一人孤守。陳霸先召集水陸各軍，四面圍住石頭城。最終因城內無水，柳達摩只得派人向陳霸先求和，但是要求陳霸先送其兒子作為人質。建康朝臣急欲講和，陳霸先無奈只得同意。
打退北齊的大規模進犯之後，陳霸先相繼討滅了東揚州刺史張彪、江寧令陳忠嗣、黃門侍郎曹郎和嶺南的蕭勃等反叛勢力。
公元556年三月，北齊不顧講和之信，派大都督蕭軌與徐、任合兵10萬，進軍梁山。陳霸先早有防備，侯安都、周鐵虎都在此駐軍，因此齊軍遭到慘敗，退往蕪湖。陳霸先又調定州刺史沈泰前往梁山協助侯安都守御。不久，陳霸先親自到梁山巡視。安都侯趁着北齊不敢進逼的機會，率精騎襲擊了齊行台司司馬恭，大獲全勝，得數萬俘虜。齊軍心怯，於是就致書梁朝，稱只要交還蕭淵明就退兵。陳霸先答應了，但是沒過幾天，蕭淵明就「疽發背」死了。得知這一消息後，蕭軌感到被侮辱了，第二天就發兵走旱路，直逼建康。陳霸先立即召還梁山各軍，在建康做好防禦準備。由此，空前激烈的建康保衛戰打響了。
建康保衛戰
一開始，陳霸先趁齊軍主力未到，還沒有立足腳跟，率兵給先到的齊兵沉重打擊。但是隨着齊軍主力陸續到達，陳霸先在兵力上處於劣勢。於是，他暫避齊軍鋒芒，且戰且退，不斷用游騎騷擾齊軍的補給線。過了不久，陳霸先就發現自己到了退無可退的境地，南、北、東三面都出現了敵軍，建康被包圍了，形勢十分危急。但天無絕人之路，此時江南的梅雨季節來臨，連日大雨不斷，城外的齊軍一來沒有熟的東西可吃，再者要時刻提防陳霸先偷襲，士兵得不到休息，整日站在水中，腳趾都泡爛了，精神上更是疲憊不堪。而城內陳霸先軍隊在高處，又經常調換，得到了很好的休整。
陳霸先抓住這個時機，親自率軍一鼓作氣對齊軍發動進攻，最終大敗齊軍，並俘獲齊軍主帥蕭軌。建康保衛戰的勝利使陳霸先威名遠揚。敬帝蕭方智封陳霸先為中書監、司徒、揚州刺史，晉爵為長城公。
公元556年九月，蕭方智又進陳霸先為丞相、錄尚書事、鎮衛大將軍、揚州牧、義興公。自此之後，陳霸先集朝廷軍政大權於一身，蕭方智完全成了傀儡皇帝。第二年九月，陳霸先又進位相國，封陳公，備九錫之禮，儼然如皇帝一般。十月，陳霸先再進爵為王。在做好一切準備工作後，陳霸先廢敬帝蕭方智，代梁稱帝，建立陳朝，定都建康，年號為永定。
公元559年六月，由於長期不斷地征戰，陳霸先精疲力盡患上重病，不到半月便去世，時年57 歲。陳霸先死後葬於萬安陵，謚號「武帝」，廟號「高祖」
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