「Nature子刊」中南大學湘雅醫院劉勇團隊等發現了增強腫瘤疫苗反應的潛在機制

分類：科學

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2022-10-14

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作者：Mia

導讀：TGF-β信號是CD8⁺T細胞分化為組織駐留記憶T細胞(T_RM)的必要信號。儘管腫瘤微環境中更高頻率的CD8⁺T_RM細胞與更好的預後相關，但阻斷TGF-β通常會改善預後而非惡化。

2022年10月13日，中南大學湘雅醫院劉勇團隊與德克薩斯大學Zhang Nu團隊在Nature Communications上發表了題為“TGF-β-dependent lymphoid tissue residency of stem-like T cells limits response to tumor vaccine”的研究論文。該研究揭示了T_RM和幹細胞樣T細胞之間的聯繫，T_RM抑制了幹細胞樣T細胞的遷移和效應分化，導致抗腫瘤免疫減弱。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33768-x#Sec1

研究背景

持續暴露於抗原(如腫瘤抗原)可誘導T細胞衰竭，降低效應功能。耗盡的CD8⁺T細胞是異質性的，而較少耗盡的子集具有幹細胞樣特徵。這些幹細胞樣CD8⁺T細胞表達轉錄因子TCF-1 (T細胞因子-1)，並在慢性抗原暴露過程中維持CD8⁺反應。重要的是，這些幹細胞樣CD8⁺T細胞對免疫檢查點封鎖療法有反應，且與腫瘤疫苗的療效相關。然而，控制這些幹細胞樣T細胞的維持、分化和遷移的信號尚不完全清楚。

轉化生長因子β (TGF-β)通常被認為是一種免疫抑制因子。阻斷TGF-β信號通路已被證實可通過靶向腫瘤基質區室或CD4⁺T細胞介導的血管重構促進腫瘤控制。此外，系統阻斷TGF-β與腫瘤疫苗或PD-1/PD-L1阻斷協同作用，促進小鼠模型CD8⁺T細胞應答。由於大多數關於TGF-β在CD8⁺T細胞上的研究都沒有結合幹細胞樣T細胞的知識，因此重新研究TGF-β在腫瘤特異性CD8⁺T細胞，尤其是幹細胞樣CD8⁺T細胞上的作用是至關重要的。

組織駐留記憶T細胞(T_RM)是一種獨特的記憶T細胞群，它與血液循環分離，並以自我持續的方式維持。T_RM最初是在急性感染模型中發現的，現已被確定為組織特異性免疫的重要組成部分。令人驚訝的是，最近的研究表明，慢性病毒感染後產生的幹細胞樣CD8⁺T細胞具有與T_RM相似的特性，即多局限於次級淋巴器官（如脾臟和淋巴結）和非循環。

然而，仍不清楚在腫瘤免疫環境中是否存在類似的情況。從前對腫瘤特異性CD8⁺T細胞的絕大多數研究都集中於腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)上。儘管癌症免疫周期模型被廣泛接受，但淋巴器官中的腫瘤特異性CD8⁺T細胞很大程度上未得到重視。眾所周知，TGF-β信號傳導至CD8⁺T細胞對急性感染後T_RM的分化和維持至關重要。在腫瘤免疫中，T_RM樣信號通常與TILs控制腫瘤的能力呈正相關。TGF-β促進T_RM, T_RM限制腫瘤生長，TGF-β阻斷提高腫瘤控制，但如何充分協調這些信息仍是一個謎團。

研究概述

本研究證明了腫瘤引流淋巴結TDLNs作為腫瘤特異性幹細胞樣CD8⁺T細胞駐留的儲存庫發揮作用。研究人員使用小鼠黑色素瘤模型發現，在腫瘤引流淋巴結(TDLN)中，而非在腫瘤本身中，幹細胞樣CD8⁺T細胞以TGF-β和腫瘤抗原依賴的方式分化為T_RMs。

T細胞特異性TGF-β受體條件敲除小鼠中，CD8⁺T細胞對腫瘤疫苗的應答明顯增強

小鼠在接種黑素瘤特異性表位疫苗後，大多數腫瘤特異性CD8⁺T細胞保持幹細胞樣狀態，但有一部分細胞失去T_RM狀態，分化為TDLN中的CX3CR1+效應CD8⁺T細胞，隨後遷移到腫瘤中。TGF-β信號的中斷改變了這些發育過程的動力學，最終改善了效應因子CD8⁺T細胞向腫瘤的遷移。

研究結果還強調了TDLNs在腫瘤免疫治療中的兩個獨特特徵：(1)TDLNs作為宿主幹細胞樣T細胞的儲存庫。(2)TDLNs作為限制幹細胞樣T細胞活性遷移/分化的陷阱。與腫瘤環境相似，研究人員先前證實了在慢性病毒感染期間，TGF-β促進淋巴濾泡內的干樣CD8⁺T細胞的滯留。因此，TGF-β依賴的淋巴組織駐留程序不是腫瘤特異性的，可能代表了Tcf-1⁺CD8⁺T細胞的一個普遍特徵。

研究總結

綜上所述，接種腫瘤疫苗後，TDLN幹細胞樣T細胞從TGF-β依賴的TRM分化過程過渡到抗腫瘤遷移效應因子的發展過程，而靶向TGF-β阻斷可促進這一轉變。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33768-x#Sec1

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。