“冷腫瘤”變“熱腫瘤”新思路！福建醫大：腫瘤細菌療法或成肝癌免疫治療黑馬

2025年05月22日23:32:03 科學 1019

【導讀】已知腸道菌群通過代謝產物影響自然殺傷（NK）細胞的數量和功能，從而調節腫瘤對化療或免疫治療的反應。然而，關於腫瘤內細菌是否參與 NK 細胞介導的抗腫瘤免疫，目前知之甚少。

5月21日，福建醫科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“Intratumoral Brevibacillus parabrevis enhances antitumor immunity by inhibiting NK cell ferroptosis in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員對患者肝細胞癌及配對組織進行了 2bRAD-M 分析，以確定腫瘤內微生物群的組成。研究人員發現腫瘤內的短棒桿菌通過促進脂解生成乙酰輔酶 A 來抑制 NK 細胞鐵死亡。從機制上看，短棒桿菌催化 RORC 的乙酰化，增強其與 NEDD4L 啟動子的結合。NEDD4L 誘導鐵轉運蛋白 SLC39A14、SLC39A8 和 STEAP3 發生泛素化。從功能上看，短棒桿菌誘導 NK 細胞分化為適應性、細胞毒性和熱休克表型，抑制終末表型，並將腫瘤微環境從“冷”轉變為“熱”。總之，短棒桿菌通過調節翻譯後修飾增強 NK 細胞的抗腫瘤反應。本研究為利用腫瘤內細菌進行臨床治療提供了新策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07733-7#Sec15

背景知識

鐵死亡是一種依賴鐵離子的特殊程序性細胞死亡形式，由脂質過氧化物的積累引發，與細胞凋亡和壞死等其他細胞死亡方式不同。鐵死亡在腫瘤免疫中發揮着關鍵作用，通過釋放損傷相關分子模式、激活樹突狀細胞以及促進 T 細胞介導的抗腫瘤活性來增強抗腫瘤反應。此外，鐵死亡還會影響腫瘤相關巨噬細胞的極化，促使它們從 M2 表型向 M1 表型轉變。而且，鐵死亡還有可能通過減少調節性 T 細胞的數量和功能來減輕免疫抑制。因此，靶向鐵死亡的化合物組合已顯示出顯著的療效；特別是鐵死亡激動劑與 PD-1/PD-L1 抑製劑的結合增強了抗腫瘤效果，與化療或放療聯合使用時，通過多種機制協同消滅腫瘤細胞。然而，免疫細胞中鐵死亡的特異性抑制仍是一個需要進一步研究的領域。某些免疫細胞或腫瘤細胞可能會對鐵死亡表現出抗性，這需要對潛在機制進行更深入的研究。因此，鐵死亡在腫瘤免疫中至關重要，為癌症治療提供了新途徑，能夠增強抗腫瘤免疫並減輕免疫抑制。

B. parabrevis 通過上調NEDD4L抑制NK細胞鐵死亡

研究人員分析了短棒桿菌是否通過影響鐵複合物轉運系統滲透酶蛋白的表達來影響自然殺傷細胞的鐵死亡。研究人員發現短棒桿菌抑制了自然殺傷細胞中 SLC39A14、SLC39A8 和 STEAP3 的蛋白表達，但並未改變它們的轉錄水平，因此推測其蛋白抑制可能與泛素修飾有關。為此，研究人員探究了短棒桿菌利用哪種 E3 泛素連接酶來降解這三種蛋白。接下來，研究人員使用環己酰亞胺抑制蛋白質合成，並觀察到敲除 NEDD4L 減緩了這三種蛋白的降解。然後，研究人員研究了 NEDD4L 是否參與調節自然殺傷細胞的鐵死亡，發現 NEDD4L 過表達抑制了自然殺傷細胞中的亞鐵離子和活性氧水平。研究人員還觀察到，短棒狀芽孢桿菌阻止了亞鐵離子水平和活性氧水平的升高，且線粒體低密度情況因 NEDD4L 基因敲除而得到改善。因此，研究人員認為短棒狀芽孢桿菌通過增強 NEDD4L 的表達並促進 SLC39A14、SLC39A8 和 STAEP3 的降解來阻礙 NK 細胞的鐵死亡。