SARS-CoV-2病毒竟然已經進化到能夠模仿細胞核中染色體組蛋白的結構。這種偽裝能力導致人體細胞基因轉錄中斷和抗病毒反應減弱。
為了對抗病毒感染，人體細胞必須做出迅速有效的免疫防禦反應。同時，病毒已經進化出狡猾的策略來干擾或繞過宿主細胞的防禦機制。
最近研究揭示了SARS-CoV-2的一種通過模仿人體細胞染色體組蛋白結構的策略 來逃避人體細胞防禦系統。這種偽裝破壞了宿主細胞調節基因表達和有效響應感染的能力。
到目前為止，組蛋白模擬已被證明適用於少數病毒，但這是首次發現冠狀病毒家族成員使用這種免疫防禦逃避策略的確鑿證據。
新冠疫情大流行開始以來，人們一直在研究為什麼SARS-CoV-2如此擅長在人類中複製，以及它如何導致疾病。
病毒的基因組編碼病毒複製所需的非結構蛋白，結構蛋白和輔助蛋白。現在研究人員對第三組蛋白特別感興趣。
與其他病毒蛋白相比，輔助蛋白質在進化上保守性較差。輔助蛋白影響疾病嚴重程度或病毒與宿主的相互作用，或干擾宿主免疫反應，從而使病毒能夠在宿主體內有效複製。
SARS-CoV-2 通過促進密集包裝的“異染色質”區域的形成會破壞染色質調節，抑制染色質中基因的表達，從而導致抗病毒反應降低。
研究人員研究輔助蛋白質的組蛋白模擬是否可能在此過程中發揮作用。
他們從生物信息學調查開始，他們將所有SARS-CoV-2蛋白的序列與所有人類組蛋白的序列進行了比較。
他們發現，SARS-CoV-2輔助蛋白Orf8和人組蛋白H3的尾部區域共享六個氨基酸殘基的序列。這六種是丙氨酸，精氨酸，賴氨酸，絲氨酸，丙氨酸和脯氨酸（這裡統稱為ARKSAP，使用其標準單字母縮寫）。
ARKSAP的前四個殘基，被稱為ARKS基序，也在組蛋白H3的尾部區域第二次被發現。
H3中的兩個ARKS基序通常被附着或去除分子基團（如乙酰基或甲基）的酶修飾的位點（這種現象稱為翻譯後修飾）。
此外，它們是關鍵的調節區域：ARKS基序中賴氨酸殘基的乙酰化或甲基化分別有助於激活或抑制染色質中DNA的表達。
研究人員推測，Orf8中的“相似”ARKS基序可能使病毒蛋白充當組蛋白模仿物，從而干擾H3功能。
為了證實這個想法，研究人員將編碼Orf8的基因引入人體細胞。
他們發現可以在細胞核中檢測到Orf8蛋白（這對於大多數冠狀病毒蛋白來說是不尋常的）。Orf8蛋白與參與維持核和染色質結構的含H3的蛋白質複合物在細胞核相互作用。
相比之下，缺乏ARKS基序的蛋白質版本顯示出與細胞核中染色質的結合減少。
Orf8的ARKS基序與H3的基序一樣，是通過乙酰化修飾的。負責這種翻譯後修飾的酶KAT2A的水平在Orf8在細胞中表達後顯着降低。
這些數據表明，Orf8可以干擾組蛋白翻譯後修飾，可能是通過觸發KAT2A的降解，就像它與它結合的其他蛋白質一樣。
此外，Orf8表達後，與活性基因表達（H3和其他組蛋白）相關的組蛋白修飾減少，與染色質壓實和轉錄抑制相關的修飾增加。
也許這是KAT2A水平降低的結果，儘管介導組蛋白修飾的其他酶也可能直接或間接地受到Orf8的影響。
接下來，研究人員探索Orf8對感染SARS-CoV-2的細胞中的染色質和組蛋白調節是否具有相同的作用。
他們設計了SARS-CoV-2的突變株，這些SARS-CoV-2突變株要麼缺乏編碼Orf8的整個基因，要麼表達僅缺乏ARKSAP序列的蛋白質版本。
與野生型病毒不同，兩種修飾的Orf8突變病毒都缺乏破壞宿主細胞染色質的能力，這表明ARKSAP序列是造成這種效應的原因。
其他病毒特徵呢？
研究人員發現，病毒複製僅受到缺失的輕微影響，但宿主細胞中的轉錄被改變。
感染的病毒感染的細胞和缺乏Orf8的病毒對感染的轉錄反應不同 ，但它們在感染缺乏Orf8的病毒和僅缺乏ARKSAP的病毒的細胞之間也不同。
這表明Orf8的其他領域也具有最終產生基因轉錄變化的功能。
以前的研究與這一觀點相符合，表明Orf8改變了某些免疫途徑的活性。
減少免疫蛋白乾擾素調節因子到細胞核的易位，促進稱為內質網的細胞器中的應激反應並介導稱為MHC蛋白的免疫蛋白的降解。
這項研究為我們理解SARS-CoV-2如何與宿主細胞相互作用又增加了一層。
重要的是進一步研究Orf8活性如何改變病毒感染和傳播，以及人類疾病的發展。
2020年在新加坡發現的編碼Orf8的SARS CoV-2基因中自然發生的缺失與不太嚴重的疾病有關並可能提供第一個提示。
目前尚不清楚該變異的嚴重程度降低是否與組蛋白模擬的變化直接相關，但該關聯表明，冠狀病毒輔助蛋白可以在疾病嚴重程度中發揮作用。
該研究提出了有關病毒進化和適應人類的問題。
SARS-CoV-2和相關病毒SARS-CoV（2003“非典”冠狀病毒）中的大多數蛋白質在進化上都是高度保守的。除了Orf3b和Orf8，SARS-CoV的Orf8蛋白缺乏ARKS基序。相比之下，蝙蝠中的一些與SARS相關的冠狀病毒表現出這種特徵。
這可能表明，與SARS相關的冠狀病毒正在進化到使用輔助蛋白和組蛋白模擬作為其干擾策略的一部分。
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