「Science」給每個新生兒進行DNA測序將是未來的發展方向！儘管存在障礙，但仍在前進

分類：科學

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2021-09-26

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Liz Zee

導讀：在基礎生物學研究中，和在眾多的應用領域，如診斷，生物技術，法醫生物學，生物系統學中，DNA序列知識已成為不可缺少的知識。具有現代的DNA測序技術的快速測序速度已經有助於達到測序完整的DNA序列，或多種類型的基因組測序和生命物種。據調查，有5%到7%的人生來就患有罕見疾病，新生兒測序可以篩查出這些遺傳性疾病，能夠使新生兒得到早期治療。

2016年，一個名叫Cora Stetson的女孩在波士頓出生了。在她出生後的48小時內，醫院工作人員從她的腳後跟取了一滴血，用以檢測罕見遺傳疾病——這是美國所有新生兒都需要做的檢測。由於Cora的父母還同意讓她參加一項研究，一位研究人員還抽血進行了更多的檢測，該檢測在她的基因組中搜索了大約1500個疾病基因。

事實證明，遺傳信息至關重要。儘管標準試驗發現Cora患有一種名為生物素酶的B族維生素處理酶所引起的疾病，但後續檢測結果呈陰性，她的兒科醫生得出結論——科拉沒有得這種病。但基因組測試顯示，她確實有導致生物素酶缺乏的輕型基因突變，但這種突變還是有可能導致“視力下降和學習困難”，Cora的母親，戲劇教育家Lauren Stetson說。Cora現在每天都服用生物素，是一個“精神十足、瘋狂、活潑”的幼兒園小朋友。

Cora的病例說明了對新生兒整個基因組進行測序的前景：發現大量的基因信息，可以找出需要治療的嬰兒，並改善其以後的健康狀況。Genomics England(一家政府資助的公司)的首席醫療管理Richard Scott說：“5%到7%的人生來就患有罕見疾病，如果能夠發現，許多人就可以在生命早期得到治療。”基因組測序可能會對此有所幫助。“成本已經降了這麼多，以至於我們現在正處在一個臨界點——不這樣做是錯誤的。”

研究人員於9月23日將其論文發表於《Science》上，文章名為“Sequencing every newborn’s genome to detect diseases faces ethical and practical obstacles, but the United Kingdom is pushing ahead with a major test”

Genomics England希望在一項涉及多達20萬名嬰兒的試點研究項目中對嬰兒進行檢測。雖然它最初是檢測兒童罕見疾病的基因，但它也會存儲基因組數據供以後使用，以便日後幫助預測藥物敏感性和成人疾病（如癌症）的風險。一些美國研究人員也渴望在新生兒篩查中加入全基因組測序。其動力是尋找那些可以從日益增多的基因療法中受益的嬰兒，這些療法針對的往往是致命的兒童疾病，如Sanfilippo綜合征，這是一種會導致腦損傷的代謝失調。

但英國的這項計劃有一個優勢：英國的國家醫療保健系統已經在臨床護理中使用了全基因組。在美國，對每個新生兒的基因組進行測序可能還有很長的路要走。即使技術成本低廉，在全國範圍內進行新生兒基因組篩查也可能需要複雜的基礎設施和數億美元。一些公司已經開始銷售可以對多個基因或整個基因組進行測序的新生兒測試，費用在幾百到幾千美元之間。但這些測試可能只會讓相對富裕的家庭受益。

在每個國家，道德和實際問題比比皆是，包括檢測哪些疾病基因，以及是否應默認進行檢測。事實上，美國國立衛生研究院（NIH）資助的一個研究小組在2018年的一份報告中警告說，迄今為止，“不支持對所有剛出生的嬰兒進行全基因組測序”。報告指出，許多突變對健康的影響是未知的，許多遺傳疾病仍然無法治療。美國疾病倡導組織和臨床遺傳學家沒有把重點放在進行全基因組測序上，而是專註於加快現有的緩慢的新生兒篩查國家系統上。

2018年報告的合著者、加州大學舊金山分校的生物倫理學家Barbara Koenig說，隨着成本的下降，新生兒基因組測序可能會變得有吸引力，但這並不容易。“基因組比它看起來要複雜得多。”

新生兒基因組的想法至少可以追溯到2001年發布的人類基因組初稿。在當年播出的一次電視採訪中，時任美國國家人類基因組研究所所長的Francis Collin預測，在20年內從嬰兒的DNA序列中得出“分析報告”是“可行的”。2010年，NIH舉辦了一個研討會，策划了四個試點項目，以探索新生兒基因組測序。

目前在聖地亞哥雷迪兒童醫院(Rady Children’s Hospital-San Diego)，由Stephen Kingsmore領導的項目取得了一定的成功：對危重的新生兒進行測序，以確定他們是否患有遺傳性疾病。例如，2020年10月，一對夫婦帶着5周大的男嬰來到Rady急診室，電腦斷層掃描顯示大腦異常。Kingsmore的研究小組隨後在嬰兒的基因組中發現了一種嚴重的維生素B代謝失調的突變，不久，男孩就開始喝添加了維生素的配方奶粉，他現在身體健康。Kingsmore的研究小組於6月3日在《The New England Journal of Medicine》上報道說，這種情況可能解釋了9年前他姐姐還是嬰兒時死亡的原因。

今年6月，Kingsmore在NIH主辦的基因治療在線會議上報告說，他和其他研究小組在過去十年中進行的23項研究中，1839名重病兒童，其中36%（大部分是嬰兒）的兒童通過基因組測序得到了基因診斷。533名患者（佔總數的29%）的研究結果引發了醫療護理的改變，挽救了一些嬰兒的生命。

由於這樣的結果，包括澳大利亞和英國在內的幾個國家正在將重病新生兒的基因組測序納入常規，加州和密歇根州已經批准了將這項檢測加入到醫療補助計劃中。美國國家兒童健康與人類發展研究所所長Diana Bianchi在會議上說，基因組測序“正在成為治療危重新生兒的一種新形式”。

NIH的其他試點研究將基因組測序作為篩查所有嬰兒（健康和疾病）的工具，並將其與標準的新生兒篩查進行了比較。該項目始於20世紀60年代的美國，旨在篩查苯丙酮尿症（PKU），這是一種代謝失調，除非嬰兒吃特殊的飲食，否則會導致智力殘疾。各州現在主要使用生化檢測來篩選PKU和大約30至70種其他可治療的疾病。全基因組測序可以尋找那些單基因病和數百種目前沒有生化檢測的疾病，如新生兒糖尿病、血友病和一種稱為胱氨酸病的腎臟疾病。

但這項技術並非萬無一失。NIH資助的研究和相關研究發現，對整個基因組或蛋白質編碼DNA進行測序時，在新生兒篩查發現的病例中，有12%或更多的病例漏檢。這是因為測序漏掉了一些基因變化，而分析人員可能會忽略其他變化，即使是那些與新生兒疾病相關的基因變化但沒有被證明該變化有害。但研究還表明，如果結合這兩種方法，可能會很有效，因為測序可以證實一個模稜兩可的生化檢測結果，就像Cora那樣。

Cora是一個名為BabySeq的試點項目的其中一名，該項目強調了新生兒測序的另一個複雜性：存在可能永遠不會影響健康的突變。哈佛大學附屬布里格姆婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）的Robert Green領導的一個研究小組，在127名健康嬰兒和32名患病嬰兒中，對大約1500個基因中的疾病突變進行了研究。大約健康嬰兒的8%和全部嬰兒的9%都有兒童遺傳性疾病的突變，這一數據非常驚人。88%的嬰兒是遺傳疾病的攜帶者，這一發現可能會讓父母感到不安，即使他們的寶寶只有一個基因副本突變，但需要兩個基因副本突變才會生病。

在10個攜帶疾病基因的健康嬰兒中，只有Cora後來的臨床測試結果顯示她患有這種疾病，應該接受治療。另外7人有患心臟病的風險基因，一些在心臟功能測試中有輕微異常結果的嬰兒將受到健康監測。但許多有這些突變的人從未出現過癥狀。

儘管存在不確定性，但根據8月份發表在JAMA兒科雜誌上的調查結果，BabySeq試點項目的嬰兒父母，包括15個有患病風險的嬰兒的家庭，並沒有因為得知這一結果而出現嚴重的焦慮或家庭關係破裂。“許多父母寧願知道這些危險因素，也不願一無所知，”Green說。然而，這一發現也帶來了警告：只有7%的受邀參加BabySeq項目的家長接受了邀請，而且和Cora的父母一樣，大多數都是受過良好教育的白人。為了了解更廣泛的人群對新生兒測序的反應，NIH正在資助BabySeq2項目，該項目將在波士頓、紐約市和阿拉巴馬州伯明翰招募500個種族和社會經濟多樣化的家庭。

在英國，全基因組測序已經在常規醫療中得到了應用，公眾已經開始參與新生兒測序。今年夏天，Genomics England和英國國家篩選委員會公布了與130名不同公眾的諮詢結果。如果父母同意，並且父母只得到可治療或可預防的那些兒童疾病的檢測結果，那麼他們就支持新生兒測序。

Genomics England打算在其大型試點項目中遵循這些原則，該項目可篩查多達600種可導致兒童早期癥狀的遺傳疾病。如果沒有治癒，這些疾病都將得到治療，可能包括維生素B6依賴性癲癇和鑽石布萊克法恩貧血（一種紅細胞疾病）。Scott說，規劃人員希望在幾年內招募多達20萬名新生兒，這在美國每年出生的60萬名新生兒中佔了相當大的比例。

試點項目得到了Genetic Alliance UK的支持。政策主任Nick Meade說，這些組織認為全基因組測序是加快英國目前篩查計劃的一種方式，目前的篩查項目只檢測9種疾病。

然而，正如倫敦大學學院(University College London)的精神病學遺傳學家David Curtis所說，對批評者來說，“存在大量的道德和成本問題”。他擔心，發現一些不會讓嬰兒患病的變異會導致不必要的檢測和家庭焦慮。他還擔心新生兒基因組測學的成本大約是每名嬰兒900美元，或每年5.4億美元，對於潛在的回報來說成本太高了，並指出新生兒無法同意將他們的基因組存儲在Genomics England可能獲得的地方。“在18年後，那個孩子會很高興有人拿走他的基因組序列並將其存入數據庫嗎？”Curtis問道。

全基因組篩查的倡導者一致認為，有許多不確定因素需要解決，包括是否給父母提供可能不致病的突變結果，以及是否檢測導致智力殘疾的脆性X綜合征等不治之症。一位家長告訴英國諮詢中心，他很高興他的兒子在癥狀出現之前不知道患有杜氏肌肉營養不良症，他們度過了快樂、無憂無慮的四年。

不過，美國國家推進轉化科學中心的Tiina Urv說，基本上每個參加NIH的6月份基因治療會議的人都“認識到（所有嬰兒的）全基因組測序是未來的發展方向。他們討論了一些故事，比如一對聖地亞哥夫婦在2019年6月帶着一個看似健康的嬰兒從醫院回家，然後接到一個電話：標準新生兒篩查發現，Fitz Kettler缺乏正常的免疫系統。Fitz被推薦到Kingsmore的基因組測序小組，結果發現他患有重症聯合免疫缺陷(SCID)，這是一種罕見的疾病，可能會在一年內奪去他的生命。

幸運的是，舊金山研究人員正在測試一種治療SCID的基因療法。Fitz參加了這項試驗，並接受了他自己的骨髓細胞的移植，通過基因改造來糾正突變。他的母親Christina Eagle-Kettler在6月的會議上說，家人們仍在隔離他，以免他感染COVID-19，但他現在有功能正常的免疫細胞，而且正在蓬勃生長。她說，通過測序進行早期診斷是關鍵。“我無法想象不幫助其他類似的家庭進行早期診斷。”

然而，在美國採用新生兒測序存在實際障礙。其一，在目前的篩查項目中添加一種新疾病需要數年時間，隨後將這種疾病轉移到各州篩查名單上需要更多的時間，這使添加數百種基因組測序可以篩查出的疾病的前景黯淡。北卡羅來納大學（University of North Carolina）教堂山分校的臨床遺傳學家Cynthia Powell是負責監督全國名單的委員會主席。她說，委員會正在尋找加快行動的方法，例如，立刻增加一類疾病的方法。

一些研究人員還擔心，在美國新生兒篩查中增加基因組測序可能會對現有計劃產生反彈。新生兒篩查基本上是強制性的，就像兒童接種疫苗一樣(父母一般不會選擇不接種)。Koenig說，在整個人口中預防重症兒童疾病的目標“非常重要”。Powell說，添加那些並不總是致病的或缺乏明確有效治療方法的基因，以及存儲嬰兒的整個基因組，可能會讓父母放棄這個項目。“我認為這可能會危及整個新生兒篩查系統，甚至無法篩查像PKU這樣的疾病。我認為我們必須非常小心，”她說。

蓋辛格衛生系統(Geisinger Health System)的臨床遺傳學家Marc Williams說，美國還缺乏進行普遍新生兒測序的基礎設施，比如一個公認的地方來存儲每年出生的370萬嬰兒的基因組數據。現在進行新生兒篩查的州立實驗室可能無法解讀整個基因組。阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的臨床遺傳學家Melissa Wasserstein說，這個過程“將必須超級暢通”。

相比之下，在英國，大部分基礎設施已經到位。多虧了“10萬基因組計劃”，一項在過去十年中利用測序來診斷或治療罕見疾病患者的研究，英國已經擁有了一個研究數據庫和七個提供全基因組檢測的實驗室。

美國醫療保健系統還需要為那些得到駭人的測序結果的家庭提供基因諮詢和可能的治療。Powell說:“我們的醫療保健系統已經難以承受標準的新生兒篩查檢測所需的條件。”

目前，美國研究人員正在推進示範項目。例如，從明年開始，研究人員計劃在徵得父母同意的情況下，使用一種只對特定基因進行測序的DNA測試，對北卡羅來納州多達2萬名新生兒進行100種或更多的基因疾病篩查。Wasserstein領導了一項名為ScreenPlus的研究，該研究將在5年多的時間裡，對紐約市多種族社區的醫院出生的17.5萬名嬰兒進行14種未列入標準篩查清單的嚴重疾病檢測。其中一個目標是觀察預計的20到40名患有這些疾病的嬰兒是否比後來確診的嬰兒更健康。該項目還將徵求父母對新生兒篩查的意見，包括全基因組測序的使用。Wasserstein說，這一投入“有望了解如何以敏感的方式推出新生兒全基因組測序”。

Lauren Stetson說，她知道風險很大。她說，新生兒基因組測序“具有重要意義”，因為它可以傳遞改變生活的消息，這些信息對某些人來說是很重要的。

但她警告說，在新生兒測序之後，治療方法一定要能夠找得到。當她和丈夫得知科拉的遺傳結果後，他們立即被介紹給了一位基因顧問和一位生物素酶缺乏方面的專家。“醫生們把所有的信息都為我們準備好了。這讓我們的世界一下子又有了希望，”她說。如果新生兒測序“成了很平常的事情，就需要有系統可以支持。”

參考資料：

https://www.science.org/content/article/sequence-every-newborn-s-dna-despite-obstacles-uk-pushes-ahead

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。