如果沒有臨床醫生對治療結果的認真觀察，性行為影響抗腫瘤免疫的這條隱秘通路，或許還要潛伏很多年。
近日，由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院王桂華和胡俊波領銜的研究團隊，在著名期刊cell metabolism上發表了一篇重要研究成果[1]。
他們首次發現，抑制性行為會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致腎上腺產生的孕烯醇酮在血液和腫瘤中聚集；過多的孕烯醇酮會通過表觀遺傳學方式，抑制內源性逆轉錄病毒表達和i型干擾素的產生，降低了腫瘤的免疫原性，進而促進腫瘤的進展並削弱免疫治療效果。
好消息是，用藥物拮抗孕烯醇酮的作用可逆轉上述效應，恢復瘤內干擾素信號通路，並增強免疫治療效果。華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的黃昌勝是論文的第一作者。
在cell press細胞出版社對王桂華的採訪過程中，他透露了探索性行為與抗腫瘤免疫之間關係的原因[2]。王桂華表示，他們在臨床治療中發現，有些腸癌患者在接受根治性手術後會出現不同程度的性功能障礙，而這些患者的腫瘤複發風險或免疫治療響應率似乎也受到了影響[2]。
顯然，性行為與抗腫瘤免疫之間可能存在某種隱秘的聯繫，而解開這個謎題，就有望改善更多患者的預後。
於是，王桂華/胡俊波團隊先圍繞抑鬱小鼠模型和不同癌症小鼠模型，研究了性行為對腫瘤進展的影響，以及與抑鬱的影響之間的差異。從研究結果來看，性行為確實會抑制腫瘤的生長，並能增強pd-1抑製劑的治療效果。
在比較抑鬱和抑制性行為對代謝的影響時，研究人員發現雖然二者均可激活下丘腦-垂體-腎上腺（hpa）軸，但是二者驅動腫瘤進展的機制存在差異。具體來說，抑制性行為主要通過上調腎上腺中cyp11a1的表達，促進孕烯醇酮（p5）的合成，進而驅動腫瘤的進展。
隨後，研究人員基於癌症患者的數據，分析了性行為與預後和癌症發生率之間的關係。研究結果顯示，總生存期與性行為頻率正相關；而且性行為與一些癌症的發生率負相關。
那抑制性行為為何能影響抗腫瘤免疫和免疫治療效果呢？王桂華/胡俊波團隊深入揭示了背後的分子機制。
首先，抑制性行為（禁慾）會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進腎上腺中孕烯醇酮合成酶cyp11a1的表達上調，進而提升腫瘤組織中孕烯醇酮的水平。
其次，孕烯醇酮作為一種循環代謝因子，能夠直接結合腫瘤細胞內的轉錄抑制因子kap1，阻斷了e3泛素連接酶對kap1的泛素化修飾，從而抑制了kap1的降解。
第三，kap1會與其他蛋白結合催化組蛋白h3k9me3修飾，導致內源性逆轉錄病毒的轉錄沉默，癌細胞內雙鏈rna減少。由於雙鏈rna是觸發先天免疫感知的關鍵分子，它的減少就會導致i型干擾素的水平大幅下降。
第四，上述變化會下調mhc-i分子的表達，削弱腫瘤的免疫原性；同時減少cd8陽性t細胞和nk細胞等抗腫瘤免疫細胞的浸潤減少和毒性降低。
顯然，抑制性行為構建的“冷”腫瘤微環境，會導致腫瘤發生免疫逃逸，並對pd-1抑製劑耐葯。
值得注意的是，基於腸癌患者的臨床檢測數據，研究人員也發現腫瘤組織中孕烯醇酮濃度與以下指標呈負相關：nk細胞比例、cd8陽性t細胞比例、細胞毒性評分（nk細胞和t細胞）、對i型干擾素的應答水平（nk細胞、t細胞和巨噬細胞）、m1型巨噬細胞比例，以及mhc-i抗原的水平。這說明，在小鼠中發現的機制，癌症患者體內可能也存在。
在研究的最後，研究人員篩選了一個拮抗孕烯醇酮的化合物p5-ol，它能競爭性佔據kap1的結合位點，從而解除孕烯醇酮對kap1的保護作用。基於小鼠模型的研究顯示，p5-ol可以抑制腫瘤生長速率，增強免疫治療應答，上調瘤內雙鏈rna的表達水平，增加瘤內cd8陽性t細胞的數量，並激活這些cd8陽性t細胞。
不難看出，孕烯醇酮拮抗劑有望成為一種具有臨床應用前景的藥物。
總的來說，華中科技大學團隊這項研究成果從臨床問題出發，揭示了一條抑制抗腫瘤免疫的新通路，為提升癌症免疫治療效果提出了新思路。
參考文獻：
[1].huang c, tao h, zhou y, et al. pregnenolone promotes immune evasion through blocking endogenous retrovirus expression. cell metab. published online january 23, 2026. doi:10.1016/j.cmet.2025.12.020
[2].https://mp.weixin.qq.com/s/efaxkdcsae4akyxvlcd1bq
本文作者丨biotalker
