有人頓頓大魚大肉卻血脂正常，有人清淡飲食仍代謝紊亂——這種 “不公平” 的背後，藏着基因對新陳代謝的隱秘調控。如今，倫敦瑪麗女王大學團隊發表在《nature genetics》的研究，用 50 萬人的基因數據繪製出全球最大規模 “人類代謝遺傳圖譜”，不僅找到 249 種血液代謝物的基因 “操控者”，更發現心血管病、糖尿病等代謝性疾病的全新防治靶點，為精準醫療按下 “加速鍵”。
全球每年約 1790 萬人死於心血管疾病，血脂異常、代謝紊亂是核心誘因。過去，科學家對基因與代謝的關聯研究多局限於小樣本或單一族群，難以揭示普適規律。
這次研究團隊整合英國生物銀行 45 萬人（涵蓋歐洲、非洲、南亞三大族群）的基因數據，用核磁共振技術精準測量 249 種代謝物，包括 14 種脂蛋白亞型（如超大極低密度脂蛋白、小高密度脂蛋白）、氨基酸、酮體等關鍵指標，最終識別出 29824 個 “基因-代謝物” 關聯，定位到 753 個基因組區域，相當於為代謝調控找到了數百個 “基因開關”。
更令人意外的是，這些基因調控模式在不同族群和性別中高度一致。比如非洲族群中常見的 cd36 基因變異（歐洲族群中罕見），會降低歐米伽 3 脂肪酸濃度，與該基因在脂肪酸轉運中的功能完全匹配；男女之間代謝相關基因的效應相關性高達 0.98，僅 360 個位點存在輕微性別差異，且方向一致，說明人類代謝的遺傳基礎具有跨族群、跨性別的普適性。這種一致性為開發通用型代謝疾病藥物提供了重要依據。
研究不僅驗證了已知代謝基因的作用，更挖出一批 “新角色”。比如過去較少被關注的 sidt2 基因，其罕見變異會影響高密度脂蛋白（hdl，“好膽固醇”）的分泌，攜帶該變異的人，hdl 相關代謝指標異常的概率顯著升高；jak2 基因的罕見突變不僅與血液疾病相關，還會通過影響膽固醇轉運蛋白 abca1，降低 hdl 清除膽固醇的能力，間接增加心血管病風險。這些發現將原本分散的研究線索串聯，為代謝調控機制補上關鍵拼圖。
團隊還首次分析了 “從罕見到常見” 全頻譜基因變異的代謝效應。比如 slc13a5 基因，無論是罕見的功能缺失變異（每拷貝使檸檬酸濃度升高 1.4 個標準差），還是常見的多態性位點，都指向檸檬酸代謝異常，形成清晰的 “等位基因系列”；ankh 基因的 4 個常見變異和 1 個罕見變異，則共同調控血清檸檬酸水平，這種 “罕見-常見” 變異的協同效應，為理解代謝疾病的遺傳多樣性提供了全新視角。
循環代謝產物的共同遺傳調控
更關鍵的是，研究找到代謝與疾病的 “基因橋樑”。比如血管內皮生長因子基因（vegfa），過去因調控血管生成被用於癌症治療，此次發現其變異會影響 hdl 顆粒大小——攜帶特定變異的人，hdl 顆粒更大，冠心病風險降低 35%（or=0.65，95% ci 0.50-0.83）。這意味着，未來或可通過調控 vegfa 改善 hdl 功能，為無法通過他汀類藥物降低心血管風險的患者，提供全新治療路徑。類似地，pnpla3 基因變異雖不直接影響低密度脂蛋白（ldl，“壞膽固醇”），卻會改變 ldl 顆粒大小和極低密度脂蛋白（vldl）特性，解釋了為何部分人 ldl 正常仍有心血管風險。
值得注意的是，研究還揭示了基因 “多效性” 的複雜模式：約一半代謝相關基因會通過 “垂直多效性” 調控上下游代謝通路（如 angptl3 基因同時影響甘油三酯、hdl 和磷脂），另一半則通過 “水平多效性” 影響互不相關的代謝過程（如 apob 基因同時調控脂蛋白和肌酐）。這種分類為區分 “因果代謝物” 和 “伴隨代謝物” 提供了依據，避免後續藥物研發走彎路。
儘管基因對代謝影響顯著，但研究人員強調，代謝是基因與環境共同作用的結果。比如攜帶相同代謝風險基因的人，規律運動和健康飲食仍能顯著降低疾病風險。未來，通過解讀個人 “代謝基因圖譜”，醫生可精準預測代謝疾病風險，甚至定製飲食和用藥方案，比如對 vegfa 變異攜帶者，優先推薦能改善 hdl 功能的干預措施，讓 “精準防治” 從概念走向現實。
這項研究不僅填補了代謝遺傳領域的空白，更讓我們看清：基因不是代謝的 “宿命”，而是健康管理的 “導航圖”。當我們終於讀懂這些藏在基因里的 “代謝密碼”，或許就能真正掌握健康主動權，讓 “喝涼水都長肉” 的無奈，成為過去式。
參考文獻：
zoodsma, m., beuchel, c., yasmeen, s. et al. a genetic map of human metabolism across the allele frequency spectrum. nat genet (2025). doi：10.1038/s41588-025-02355-3
