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大家還記得最早學習性染色體，也就是XX、XY的知識是啥時候嗎？奇點糕依稀記得是初中生物課上，不過難度比起孟德爾的豌豆們還是低多了，所以印象也就僅限於它們與性別掛鈎這一點，至於多個Y或者少個Y的影響？那是啥？當然，看了這麼些年的科研進展，各位的認知肯定也和奇點糕一樣進步了，但今天的《自然》最新論文又要觸發更新程序啦。
來自洛杉磯雪松-西奈醫學中心團隊的研究成果[1]顯示，受環境影響或隨着衰老發生率逐步增加的男性Y染色體缺失（LOY），往往會在男性癌症患者的惡性上皮細胞和外周血單個核細胞（PBMCs）中同步發生，且PBMCs中的CD4⁺/CD8⁺T細胞一旦出現LOY，就會發生顯著的表型轉變，在轉錄層面呈現典型的免疫抑制特徵，無法再在抗癌時充分發力。
而與此同時，惡性上皮細胞發生LOY則會使上皮性腫瘤的惡性程度更高、侵襲性更強乃至更易發生免疫逃逸，甚至可能將LOY“傳染”給T細胞。因此本次研究的發現，不僅解釋了既往研究中PBMCs檢出LOY與男性癌症患者的生存預後不良顯著相關[2]，甚至可能是癌症中“性別不平等”，即許多常見癌症男性發病率和死亡率均遠高於女性的一部分原因。
為了評估LOY在癌症中影響到底有多嚴重，研究者們首先基於9個Y染色體穩定表達基因構建專門的評分指標YchrS，作為替代檢測方法來評估癌細胞及良性細胞的LOY狀態，將該評分帶入癌症基因組圖譜計劃（TCGA）數據的分析證實，YchrS評分較低、即發生LOY的患者生存預後明顯較差，且LOY是獨立於遺傳背景、癌症類型等因素的獨立預測因子。
而從腫瘤生物學行為的角度來看，發生LOY會與一系列不利的特徵掛鈎，奇點糕就隨便列舉一部分吧：癌細胞乾性（Stemness）更強，與增殖相關的細胞周期、DNA複製等通路更為活躍，新生血管形成、糖酵解、乏氧等特徵突出，多種免疫檢查點分子表達上調，腫瘤微環境呈顯著的抑制性，同時癌細胞還會下調自身MHC-I/II類分子表達，更易發生免疫逃逸。
各種單細胞測序數據還顯示，惡性上皮細胞發生LOY往往與非上皮、良性細胞中的LOY同步，且可以排除良性細胞攝取惡性細胞碎片；免疫細胞與癌細胞的LOY水平更存在直接相關性，腫瘤微環境中的免疫細胞LOY水平還明顯高於PBMCs中的同類，研究者們由此推測，浸潤到腫瘤微環境中的免疫細胞發生LOY，可能是被癌細胞用某種機制“傳染”了。
而在各種免疫細胞中，CD4⁺/CD8⁺T細胞發生LOY的後果最為嚴重，前者的改變主要包括免疫檢查點分子（CTLA-4、TIGIT等）和共刺激分子表達上調、轉錄表型呈耗竭狀態和調節性（Treg）特點、同時伴有T細胞受體（TCR）信號表達下調，而後者還要加上細胞毒性標誌物的表達下調，這都提示它們很難再有效發揮抗癌功能，而且研究者們還用實驗專門證實，T細胞發生的LOY並不是進入腫瘤微環境後，抗原慢性刺激的結果。
最後，基於患者生存數據的分析結果表明，男性上皮細胞、CD4⁺和CD8⁺T細胞三類細胞的LOY水平均與癌症患者生存預後直接掛鈎，三類細胞LOY都較高的患者預後最差，而反過來則提示預後較好，這至少可以作為現有免疫治療用藥時的參考指標；《自然》同步發表的評論文章還指出，如果未來研究能進一步揭示Y染色體對免疫細胞行為的影響，就真該把“基於性別差異的免疫治療”提上日程了。
參考文獻：
[1]Chen X, Shen Y, Choi S, et al. Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome[J]. Nature, 2025.
[2]Forsberg L A, Rasi C, Malmqvist N, et al. Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer[J]. Nature Genetics, 2014, 46(6): 624-628.
本文作者丨譚碩
