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大家還記得最早學習性染色體,也就是XX、XY的知識是啥時候嗎?奇點糕依稀記得是初中生物課上,不過難度比起孟德爾的豌豆們還是低多了,所以印象也就僅限於它們與性別掛鈎這一點,至於多個Y或者少個Y的影響?那是啥?當然,看了這麼些年的科研進展,各位的認知肯定也和奇點糕一樣進步了,但今天的《自然》最新論文又要觸發更新程序啦。
來自洛杉磯雪松-西奈醫學中心團隊的研究成果[1]顯示,受環境影響或隨着衰老發生率逐步增加的男性Y染色體缺失(LOY),往往會在男性癌症患者的惡性上皮細胞和外周血單個核細胞(PBMCs)中同步發生,且PBMCs中的CD4⁺/CD8⁺T細胞一旦出現LOY,就會發生顯著的表型轉變,在轉錄層面呈現典型的免疫抑制特徵,無法再在抗癌時充分發力。
而與此同時,惡性上皮細胞發生LOY則會使上皮性腫瘤的惡性程度更高、侵襲性更強乃至更易發生免疫逃逸,甚至可能將LOY“傳染”給T細胞。因此本次研究的發現,不僅解釋了既往研究中PBMCs檢出LOY與男性癌症患者的生存預後不良顯著相關[2],甚至可能是癌症中“性別不平等”,即許多常見癌症男性發病率和死亡率均遠高於女性的一部分原因。

為了評估LOY在癌症中影響到底有多嚴重,研究者們首先基於9個Y染色體穩定表達基因構建專門的評分指標YchrS,作為替代檢測方法來評估癌細胞及良性細胞的LOY狀態,將該評分帶入癌症基因組圖譜計劃(TCGA)數據的分析證實,YchrS評分較低、即發生LOY的患者生存預後明顯較差,且LOY是獨立於遺傳背景、癌症類型等因素的獨立預測因子。
而從腫瘤生物學行為的角度來看,發生LOY會與一系列不利的特徵掛鈎,奇點糕就隨便列舉一部分吧:癌細胞乾性(Stemness)更強,與增殖相關的細胞周期、DNA複製等通路更為活躍,新生血管形成、糖酵解、乏氧等特徵突出,多種免疫檢查點分子表達上調,腫瘤微環境呈顯著的抑制性,同時癌細胞還會下調自身MHC-I/II類分子表達,更易發生免疫逃逸。

各種單細胞測序數據還顯示,惡性上皮細胞發生LOY往往與非上皮、良性細胞中的LOY同步,且可以排除良性細胞攝取惡性細胞碎片;免疫細胞與癌細胞的LOY水平更存在直接相關性,腫瘤微環境中的免疫細胞LOY水平還明顯高於PBMCs中的同類,研究者們由此推測,浸潤到腫瘤微環境中的免疫細胞發生LOY,可能是被癌細胞用某種機制“傳染”了。
而在各種免疫細胞中,CD4⁺/CD8⁺T細胞發生LOY的後果最為嚴重,前者的改變主要包括免疫檢查點分子(CTLA-4、TIGIT等)和共刺激分子表達上調、轉錄表型呈耗竭狀態和調節性(Treg)特點、同時伴有T細胞受體(TCR)信號表達下調,而後者還要加上細胞毒性標誌物的表達下調,這都提示它們很難再有效發揮抗癌功能,而且研究者們還用實驗專門證實,T細胞發生的LOY並不是進入腫瘤微環境後,抗原慢性刺激的結果。
最後,基於患者生存數據的分析結果表明,男性上皮細胞、CD4⁺和CD8⁺T細胞三類細胞的LOY水平均與癌症患者生存預後直接掛鈎,三類細胞LOY都較高的患者預後最差,而反過來則提示預後較好,這至少可以作為現有免疫治療用藥時的參考指標;《自然》同步發表的評論文章還指出,如果未來研究能進一步揭示Y染色體對免疫細胞行為的影響,就真該把“基於性別差異的免疫治療”提上日程了。
參考文獻:
[1]Chen X, Shen Y, Choi S, et al. Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome[J]. Nature, 2025.
[2]Forsberg L A, Rasi C, Malmqvist N, et al. Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer[J]. Nature Genetics, 2014, 46(6): 624-628.

本文作者丨譚碩