《自然·免疫學》：腺苷荼毒T細胞！科學家首次發現T細胞攝取腺苷，並導致免疫抑制的機制

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掉在地上、來路不明的東西不能亂吃，按說屬於小孩子就能弄懂的常識，但就算各位都已經長大成人了，身體里的細胞也不見得能懂這一點。沒錯，說的就是你們T細胞，這一天天的，想辦法讓你們保持正常的功能已經不容易了，咋還自己亂撿東西吃出問題呢？

最近在Nature Immunology期刊上，iTeos Therapeutics公司科研團隊與麻省理工學院科赫研究所團隊合作發表的一篇最新論文[1]就顯示，腫瘤微環境中處於激活狀態的T細胞，會通過核苷轉運蛋白ENT1攝取周邊微環境中大量存在的腺苷，但腺苷進入T細胞內後，反而會通過抑制嘧啶的從頭合成，顯著削弱T細胞的抗癌能力，好在研究也找到了理想的ENT1拮抗劑來抵消這種不利影響，且ENT1拮抗劑可能與現有免疫治療協同增效。

其實吧，腺苷在免疫抑制方面的“罪名”，早就被既往研究坐實了[2]，但過去發現的作用機制是它與T細胞表面腺苷2A受體（A_2AR）結合，所以開發的相應藥物也是衝著A_2AR去的。而這次發現T細胞主動將腺苷攝取到細胞內，情況可就又一次大變樣了，只能說有種特洛伊木馬的既視感，裡應外合的免疫抑制可更難對付了。

本次研究首先使用定量質譜成像（QMSI）技術，檢測了6種癌症的手術切除樣本切片，發現腺苷在腫瘤微環境中的濃度普遍高於相鄰正常組織，也高於既往研究報道的水平；用抗CD3/CD28抗體刺激處理T細胞時，腺苷轉運蛋白ENT1的編碼基因（SLC29A1）表達顯著上調，抑制ENT1並聯合A_2AR拮抗劑處理，則可逆轉高濃度腺苷導致的免疫抑制。

很顯然，初步實驗已經能證實T細胞經ENT1攝取腺苷，與腺苷導致的免疫抑制效應直接相關，後續細胞和小鼠實驗則顯示，腺苷帶來的ENT1依賴性免疫抑制，獨立於既往研究證實的A_2AR信號作用。研究者們結合腺苷代謝通路和既往研究，推測腺苷可能通過被代謝為AMP導致免疫抑制，並通過抑制相關代謝酶（AdK）得到了確證。

而對T細胞補充同樣可經ENT1轉運的尿苷和胞苷時，僅有尿苷可逆轉腺苷處理誘導的T細胞抑制，這就排除了其它代謝物在ENT1處“競爭轉運”的可能性，把作用機制指向了代謝方向；後續示蹤實驗和代謝組學分析證實，腺苷被代謝為AMP並大量積累（或AMP代謝產物積累），會抑制T細胞內嘧啶從頭合成通路中的關鍵酶UMPS功能，由此導致T細胞增殖能力和效應功能被顯著抑制，尿苷則可被挽救性代謝後補充嘧啶水平，所以能來“救場”。

不過歸根結底，問題還是T細胞被激活後會自行上調ENT1表達，且對腫瘤樣本的分析顯示，表達ENT1的主要是與免疫治療效果高度相關的終末分化CD8⁺T細胞亞群（terminal differentiation，特徵為表達PD-1及TIM-3），以及高表達TIGIT等免疫檢查點分子的典型耗竭T細胞亞群，且CD8⁺/CD4⁺T細胞都會表達ENT1，也就都可能“亂吃”腺苷。

要逆轉腺苷經ENT1被T細胞攝取的不利影響，顯然最好的答案就是對ENT1下手，為此研究者們找到了可高選擇性抑制ENT1的拮抗劑藥物（EOS301984），並證實它可以保護T細胞免受腺苷的免疫抑制衝擊，恢復它們的增殖能力和效應功能，還能與PD-1抑製劑協同增強T細胞殺傷癌細胞的能力，有望成為增敏免疫治療的又一種選擇。

參考文獻：

[1]Sanders T J, Nabel C S, Brouwer M, et al. Inhibition of ENT1 relieves intracellular adenosine-mediated T cell suppression in cancer[J]. Nature Immunology, 2025.

[2]Allard B, Allard D, Buisseret L, et al. The adenosine pathway in immuno-oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2020, 17(10): 611-629.

本文作者丨譚碩