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【導讀】γ干擾素（IFN-γ）是激活細胞免疫反應所必需的細胞因子，在癌症免疫監視和免疫檢查點阻斷療法的臨床成功中發揮着至關重要的作用。
2025年3月18日，中山大學的研究團隊在期刊《Cell Reports》上發表了題為“AGO2 mediates immunotherapy failure via suppressing tumor IFN-gamma response-dependent CD8+ T cell immunity”的研究論文。
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00216-5
在這項研究中，團隊發現小RNA引導的基因調控的關鍵介質Argonaute 2 (AGO2) 與腫瘤對IFN-γ的反應性和免疫療法的療效成反比。在臨床前癌症模型中，用BCI-137抑制AGO2或用miR-1246的抗粒體靶向miR-1246，可使腫瘤細胞對IFN-γ重新敏感，從而增強CD8+T細胞的募集、活化和細胞毒性，最終提高免疫療法的療效。
01 研究背景
Argonaute 2（AGO2）是Argonaute家族的重要成員，它作為微RNA（miRNA）傳感器，能對miRNA池的動態變化迅速做出反應，並靶向下游mRNA，發揮不同的作用。例如，轉化生長因子β（TGF-β）可促進以miR-23a為中心的抗炎miRNA池的形成，而miR-23a可通過AGO2介導的BLIMP-1 mRNA降解抑制細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的活性。相反，白細胞介素-2（IL-2）會促進以miR-139和miR-150為主的促炎症miRNA網絡，從而增強CTL的功能。這些研究結果表明，AGO2是免疫反應的關鍵調節因子，其具體作用取決於miRNA池在不同刺激下的組成。
圖形摘要
02 用AGO2進行干預可協同提高癌症免疫療法的療效
研究人員發現，PD-1抗體與BCI-137聯合使用能產生更好的治療效果，三種小鼠模型的腫瘤體積都有所縮小。與此相應，聯合治療增加了CD8 T細胞浸潤，並提高了浸潤的CD8 T細胞效應分子的表達。這種用法還確保了存活時間的延長，但不會導致小鼠體重減輕。此外，antagomiR-1246也獲得了一致的結果。上述數據表明，AGO2是增強抗腫瘤免疫和免疫療法的潛在靶點。
AGO2干預協同提高癌症免疫治療療效。
03 總結
1. AGO2的作用機制 ：
AGO2通過穩定PTPN6 mRNA來抑制腫瘤細胞對IFN-γ信號通路的反應，破壞CD8 T細胞功能與IFN-γ信號通路之間的正反饋迴路；
IFN-γ依賴性miR-1246表達的上調對AGO2介導的PTPN6 mRNA穩定至關重要。
2. AGO2與免疫逃逸的關係 ：
AGO2被發現促進免疫逃逸，且是參與癌症內源性CTL逃逸的核心基因，研究揭示了腫瘤細胞中AGO2和STAT1激活之間的聯繫；
具有高AGO2表達的腫瘤細胞可能通過AGO2-PTPN6-STAT1負反饋調節抑制自身對IFN-γ的反應，從而導致免疫逃避。
3. AGO2 的廣泛影響及未來研究方向 ：
AGO2在調節癌細胞的宏觀轉錄和翻譯模式中起關鍵作用，可能影響各種免疫過程，其在腫瘤細胞中的敲除（KO）可能間接調節腫瘤微環境；
建議使用單細胞RNA測序或質譜流式細胞術等高維技術對AGO2 KO後的整體免疫景觀進行全面分析，以更好地理解AGO2在塑造腫瘤-免疫相互之間的功作用。
參考資料：
1.de Miguel, M. ∙ Calvo, E.
Clinical Challenges of Immune Checkpoint Inhibitors
7523. 2020; 38:326-333
2.Topalian, S.L. ∙ Forde, P.M. ∙ Emens, L.A. ...
Neoadjuvant immune checkpoint blockade: A window of opportunity to advance cancer immunotherapy
Cancer Cell. 2023; 7523:1551-1566
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