新冠疫情令mRNA疫苗廣為人知，也令小核酸藥物進入更多人視野。
受限於遞送技術尚不成熟，目前小核酸藥物靶點仍主要局限於肝臟組織，適應症多為罕見病和遺傳病。但專註於醫藥投資的青僑陽光基金經理林偉認為，核酸藥物已成為全球生物葯研發第三波浪潮的核心，即使是目前局限於肝靶點的階段，應用前景也不可估量，尤其是在降脂降壓等慢性病領域。
被稱為“RNA療法第一股”的聖諾醫藥（02257.HK）董事長陸陽博士對第一財經表示，以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能，一旦突破肝靶向限制，其廣泛應用場景將帶來可觀市場空間，尤其在腫瘤治療方面，未來需求及發展空間巨大，“對標單抗藥物發展進程，核酸藥物市場規模仍有很大潛力。”
小核酸葯優勢突出，遞送技術是關鍵
核酸（nucleic acids）是一種生物大分子，包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），其中能夠用於疾病預防和治療的，被統稱為核酸藥物。小核酸藥物是指長度較短，鹼基或鹼基對少於30的單鏈或雙鏈核酸藥物分子，主要通過鹼基互補配對作用於細胞內的mRNA，進而調控蛋白質表達來達到治療效果。
由於直接作用於基因表達調控層面，相比於靶向蛋白質的療法，小核酸藥物具有研發周期短、成功率高、體內毒性低，藥效時間長等諸多優點。尤其是在長效性方面，目前已上市的部分小核酸藥物有效性達到6-9個月，是小分子化葯和抗體藥物所難以匹敵的。
覆蓋靶點範圍廣規模大，潛在適應症廣泛是小核酸藥物另一大優勢。由於對蛋白靶點有特殊結構要求，目前小分子化葯和抗體藥物可靶向的人體蛋白僅有數百個，而小核酸藥物以RNA為靶點，已知靶點達到數千個，這意味着小核酸藥物潛在可治療適應症更為廣泛。
目前小核酸藥物以小干擾核酸（siRNA）、反義核酸（ASO）兩大技術路徑為主，其中反義核酸由於發現較早，在小核酸葯研發中佔據主導地位，目前已有9款藥物獲批上市。核酸干擾（RNAi）機制於1998年被發現，雖然起步較晚，但在治療效率、安全性以及長效性方面優勢更為突出，由此吸引了越來越多企業入局，逐漸成為最熱核酸葯賽道，目前已有5款來自行業旗艦公司Alnylam的siRNA藥物獲得美國和歐洲監管部門批准進入市場，其他多數仍處於不同的臨床階段。
據平安證券，遞送技術是小核酸藥物成藥的關鍵。其中，有療效的ASO已經過大量化學修飾，遞送載體的需求並不必要。而siRNA藥物由於其RNA分子在體內易於分解，採用高效率的跨細胞膜載體遞送技術是主流趨勢，也是該項技術研發的重要瓶頸所在。
陸陽對第一財經表示，“遞送技術的突破極具挑戰性”，一項合格的遞送技術需要同時保證精準遞送、維持藥物活性並具有較高的安全性。但由於個體差異，即使是同一藥物遞送技術，在不同人體內，以及針對不同適應症時都可能產生不同效果。因此，核酸葯遞送技術真正投入到臨床應用中需要長期的技術積累和突破，而目前國內小核酸葯企業多採用fast-follow策略，主要原因就是遞送技術上無法取得創新性突破。
市場仍處發展早期，核酸葯應用前景被看好
受限於遞送技術尚不成熟，目前小核酸藥物靶點仍主要局限於肝臟組織，適應症更多集中在遺傳病、罕見病以及個別肝相關慢性疾病，覆蓋患者群體規模較小，市場仍處於剛剛起步階段。
平安證券統計顯示，截至2020年，全球小核酸藥物銷售額在35億美元左右，其中銷售額最高的是Ionis和Biogen合作開發的Spinraza，作為全球首款獲批用於治療脊髓性肌萎縮症的藥物，其在2020年實現收入20.52億美元。
但小核酸藥物的未來市場潛力被普遍看好。青僑陽光基金經理林偉認為，即使是目前局限於肝靶點的階段，核酸藥物應用前景也不可估量，尤其是在降脂降壓等慢性病領域。在降脂方面可能還會面臨單抗等其他藥物的競爭，但在高血壓以及ATTR疾病治療方面，肝靶向的小核酸葯擁有無可比擬的優勢。一旦突破，將為核酸藥物打開可觀市場前景。
“100億美元左右的市場規模大抵相當於單抗藥物在歷經十年發展後（2010年）所達到的水平，時至今日，僅阿達木單抗（humira）單款藥物市場規模就已突破200億美元。”陸陽表示，小核酸藥物目前依然處於發展早期，市場規模的拓展還有賴於人們對於核酸藥物的認知和接受度，同時還需要加大力度拓展適應症覆蓋範圍。
陸陽介紹，目前siRNA藥物比較清晰的拓展方向主要是慢性疾病領域，比如在高膽固醇、高血壓、糖尿病等疾病領域的應用都指日可待。未來siRNA藥物研發路徑的突破方向有兩個，一個中樞神經系統，指向腦科疾病，如帕金森、阿爾茨海默症等，另一方向則指向腫瘤治療領域。“到目前為止，腫瘤治療的臨床需求遠沒有滿足，且腫瘤治療的需求將長期存在，這給siRNA藥物治療留下的市場空間也非常可觀”。
光大證券此前測算，綜合傳染病、慢性病、腫瘤三大領域5種適應症，除去mRNA新冠疫苗以及罕見病核酸藥物，到2034年預計國內小核酸藥物市場規模將達到千億元人民幣。
國內核酸藥行業迎第二波發展熱潮
長期以來，中小型Biotech公司是推動小核酸藥物技術進步的主要動力，目前在全球範圍內有15家企業專註於小核酸藥物的研發，其中包括聖諾醫藥、瑞博生物等5家國內企業。
據悉，國內核酸藥物行業近20年來共經歷了兩波發展高潮，第一波是在2007年小核酸藥物研究獲得諾獎之後，國內大量生物科技公司或通過自身研發，或通過技術引進等方式進入核酸葯領域；2018年來國內創新葯發展迎來第二波高峰，大量專家及科研人員回國創業，有近20家公司進入核酸葯領域，但其中絕大部分依然是通過license in的方式引入項目進行開發。
陸陽認為，儘管這些藥物已在國外開展臨床試驗，但多數項目仍然面臨挑戰，憑藉這一方式進行國內研究，失敗風險較高。相比之下，一些全球布局，同時在國內外推進技術研究，基本功比較紮實的企業，更可能在這一波核酸葯發展浪潮中獲得成功。
林偉則認為，在核酸葯領域，技術路線、遞送技術代差優勢、先發卡位優勢，是構成企業核心競爭力的關鍵因素。在當前遞送技術尚不成熟，未形成代差優勢的情況下，所選擇的技術路線將構成核酸葯企業的核心競爭力，相比之下，siRNA技術路線的企業更具優勢。
陸陽執掌的聖諾醫藥目前布局了多肽納米顆粒（PNP）、新型GalNAc siRNA以及呼吸道給葯等多個技術平台，用於開發廣泛的腫瘤和纖維化疾病藥物，其中公司在PNP領域的研究處於全球領先地位。
陸陽表示，公司追求通過多肽納米遞送技術，將核酸葯適應症拓展至腫瘤治療領域。目前在該領域的研究採取穩健策略，從相對較為輕微的皮膚鱗癌介入，逐步驗證靶點的準確性以及藥物的安全性。公司目前在研的16款候選藥物中，核心產品STP705是一種雙靶點TGF-β1/COX-2抑製劑，其針對非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的管線目前處於美國臨床IIb期，針對增生性瘢痕（HTS）的管線亦已在美國啟動IIa期研究。
瑞博生物是國內另一家核酸葯龍頭，已建立小核酸藥物全技術鏈整合研發平台。2022年9月19日，瑞博生物宣布自主研發的以PCSK9為靶點的小核酸藥物（RBD7022注射液）獲批在中國開展首次人體臨床試驗，該葯是一種針對高血脂症的GalNAc綴合的siRNA藥物。
此外，騰盛博葯（02137.HK）從Vir引進的BRII-835是一款靶向HBV高度保守DR2區的siRNA，可抑制多種乙肝蛋白的表達，目前II期臨床已完成；舒泰神（300204.SZ）在研的具有自主知識產權的STSG-0002為一款針對乙肝病毒的shRNA藥物，當前正處於臨床I期並已完成部分入組，全球範圍內迄今尚無相同靶點基因藥物獲批上市。
本文不構成任何投資建議，投資者據此操作，一切後果自負。市場有風險，投資需謹慎。
