近日，美國喬治亞大學（University of Georgia）Eric M. Ferreira課題組發展了一種新穎的Cr(III)催化劑，在光催化下成功實現了吲哚和烯基重氮試劑的(3+2)環加成反應，實現了一系列官能團化吡咯啉化合物的合成。相關成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近些年，光氧化還原催化已成為構建化學鍵的重要方法。這類反應源於光引發下產生的激發態物種，隨後通過單電子轉移產生高活性中間體而後進行轉化。目前，化學家們擁有眾多的金屬或非金屬光催化劑，它們由於各自具有不同的激發態還原電位而顯示出不同的反應活性。這些活性物種可以通過電子轉移來催化多種類型的反應，如原子轉移、交叉偶聯和環加成等。儘管目前化學家們已經開發出很多光催化劑，但當反應遇到限制時，仍然需要對其進行改進。最近，Eric M. Ferreira課題組報道了烯烴和烯基重氮物種的（3+2）環加成反應（Figure 1a）。此反應通過Cr或者Ru催化氧化富電子烯烴開始的。作者希望可以利用此類光催化環加成反應實現雜環（如吲哚）的合成。實現這一轉化的重要挑戰是其必須需要經歷去芳香化過程。而其中可能會涉及一個潛在的親核試劑加成途徑可以避免再次芳構化過程的發生。在之前開創性的報道中，Nicewicz課題組實現了在N-親核試劑或重氮乙酸酯對芳烴自由基陽離子加成後的再次芳構化過程（Figure 1b）。Gryko課題組實現了光氧化還原催化吲哚與α-重氮酯的C2-烷基化反應（Figure 1c）。儘管利用光催化通過能量轉移實現分子內和分子間的去芳構化環加成反應已經有所報道，但是通過電子轉移實現金屬-光催化的去芳構化環加成過程還是很少見的。最近，美國喬治亞大學Eric M. Ferreira課題組發展了新穎的Cr(III)催化劑，在光催化下成功實現了吲哚和烯基重氮試劑的(3+2)環加成反應，實現了一系列官能團化吡咯啉化合物的合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先選用5-溴吲哚3a和乙烯基重氮乙酸乙酯4a作為模板底物進行反應探索。通過條件篩選作者發現：1）苯甲酰氯實現可以高效實現吲哚的後續酰基化過程；2）儘管使用Cr或Ru光催化劑可以以良好的區域選擇性和非對映選擇性實現產物5的合成，但是和富電子烯烴的環加成反應相比產率較低；3）其它的有機或無機光催化劑並沒有得到更好的反應效果（Figure 2a）。隨後，作者設想酰基化試劑有可能使催化劑活性增強。當作者將光催化劑加入到BzCl中並引發，發現其紫外-可見吸收發生明顯的改變。這表明反應中催化劑成分可能已經發生了改變（Figure 2b）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
雖然在自由基陽離子環加成反應中[Cr(Ph2phen)3](BF4)3的活性比[Ru(bpz)3](PF6)2要低，作者認為通過對催化劑的改造可以提高其反應活性。作者發現當在苯基的對位引入甲氧基時可以得到一個紅移的，吸光度更高的Cr絡合物1b（[Cr(PMP2phen)3](BF4)3）（Figure 3a）。當利用1b作為光催化劑時，可以使產物5的產率提高至75%。隨後，作者使用TrocCl作為酰基化試劑，並通過提高酰基化試劑和NaHCO3的量可以以高至95%的產率得到5（Figure 3b）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨後，作者對此去芳構化環加成反應的底物適用範圍進行了探索（Scheme 1）。實驗結果表明，反應可以兼容鹵素、酯基、硅醚、氰基、硝基等多種官能團。並且C4-C7位取代的吲哚均能順利反應（5j-l）。此外，不同取代的烯基重氮化物也均具有良好的兼容性。值得注意的是，基於酰基吡唑的烯基重氮試劑也可以順利實現此(3+2)環加成反應（5x, 64% yield）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者分別對此環加成反應體系的各個反應參數進行了詳細評估。當在體系中加入自由基捕獲劑TEMPO時，反應得到了有效抑制，說明此反應包含自由基中間體（Table 1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
實現C2和（或）C3取代的吲哚的環加成過程通常具有一定的挑戰性，而上述反應體系並不能很好的兼容。於是作者通過對不同酰基化試劑進行篩選，發現在不需要鹼存在的條件下，使用戊甲酸酐8作為酰基化試劑可以以86%的產率得到N-甲酰化環加成產物7（Scheme 2）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者利用8作為酰基化試劑對一系列C2和（或）C3取代的吲哚的底物適用性進行了探索，證明了新發展的體系具有良好的兼容性（Scheme 3）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了深入探索反應機理，作者進行了一系列控制實驗（Scheme 4），並得出以下結論：1）實現此環化過程必須要使用N-H吲哚（Scheme 4a）；2）共軛二烯10的加入並不影響此環化過程，可能是由於缺少能量轉移途徑（Scheme 4b）；3）競爭實驗表明較易被氧化的吲哚優先參與反應。並且由於烯基重氮物種4a的還原電位比吲哚要高，因此烯基重氮物種的光催化氧化過程是不太可能的（Scheme 4c）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基於上述實驗結果以及文獻報道，作者提出了可能的反應機理（Figure 4）：首先激發態的Cr(III)氧化吲哚形成自由基陽離子3+•；而由於3+•的C3具有很強的自由基特徵，因此其可以與烯基重氮化物結合得到中間體11；隨後通過關環以及被Cr(II)或吲哚底物還原得到吲哚啉物種13；最後通過酰基化得到產物5。相比於Davies課題組報道的類似銠催化中間體的(3+2)環加成過程（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 440），此轉化具有更好的區域選擇性。主要是由於此反應完全由吲哚自由基陽離子中間體3+•誘導來實現選擇性控制。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，另外一些實驗證據也可以證明此轉化涉及單電子轉移機理。由於TEMPO對反應活性有所抑制（Table 1，entry 16）說明了反應中涉及自由基物種。Stern-Volmer淬滅實驗表明吲哚3a的濃度與Cr絡合物激發態的發射信號之間存在很強的線性關係（Figure 5）。與此同時，烯基重氮化物4a的濃度變化並沒有影響Cr絡合物的發射信號。這些光物理實驗進一步驗證了由電子轉移引發的反應機理。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最後，作者對合成出的吲哚啉產物5a進行了多樣合成轉化，其中包括三氯乙氧基酰基（Troc）的脫除（14）、芳基溴部分與硼試劑的偶聯（15a,b）、烯丙位氧化（16）、還原（17, 18）以及[3+2]環加成（19, 20）等轉化過程，從而進一步證明了該反應的實用性（Scheme 5）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結
美國喬治亞大學Eric M. Ferreira課題組發展了新穎的[Cr(PMP2phen)3](BF4)3催化劑，在光催化下成功實現了吲哚和烯基重氮試劑的(3+2)環加成反應，實現了一系列官能團化吡咯啉化合物的合成。此反應具有良好的底物適用性和官能團兼容性
