「Nature子刊」通過衰老調節脂肪肝的新靶點

2022年08月26日04:05:44 科學 1654

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作者：TMZHI

導讀：細胞衰老是指細胞在執行生命活動過程中，隨着時間的推移，細胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發生衰退的變化過程，細胞的生命歷程都要經過未分化、分化、生長、成熟、衰老和死亡幾個階段。YAP是Hippo通路的下游效應因子，作為轉錄輔助激活因子，在維持人成體幹細胞年輕態中發揮着關鍵作用，可能具有“去衰老”的作用。

8月22日，哥德堡大學研究人員於《Nature metabolism》發表了一項研究“BMP4 and Gremlin 1 regulate hepatic cell senescence during clinical progression of NAFLD/NASH”，這項研究發現BMP4 和 Gremlin 1 在非酒精性脂肪性肝病臨床進展過程中調節肝細胞衰老，可作為脂肪肝的關鍵靶點。

Doi: 10.1038/s42255-022-00620-x.

研究背景

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為最常見的慢性肝病之一，在全球範圍內的患病率不斷增加，但對其病理生理學的認識仍存在很多不足。

細胞衰老是一種持續的細胞周期停滯狀態，與NAFLD的疾病進展有關，但衰老是否是這種疾病的標誌物或潛在介質仍不確定，且NAFLD中參與調節肝細胞衰老的關鍵因素在很大程度上是未知的。骨形態發生蛋白 (BMP) 在肝臟疾病中起到廣泛作用，然而，BMP4 在NAFLD和衰老中的潛在作用尚不清楚。

研究過程

02 衰老與NAFLD進展密切相關

研究人員首先確定了衰老的關鍵標誌物是否與NAFLD相關，研究人員通過檢測肝臟活檢標本中衰老標誌物的基因表達發現所有衰老標誌物在NAFLD中顯着增加，肝臟脂肪量（%）隨肝臟疾病的嚴重程度而增加，並與肝臟衰老標誌物密切相關（圖1）。此外，肝臟衰老標誌物與炎症和肝纖維化有關，且與非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理嚴重程度密切相關。

圖1. 肝臟衰老標誌物水平升高與肝臟脂肪沉積有關

在NAFLD/NASH患者肝臟中高表達

為確定BMP4及GREM1在NAFLD中的具體作用，研究人員比較了健康體型較瘦的個體及NAFLD個體，發現NAFLD中肝臟BMP4和GREM1表達上升，且在NASH 中進一步升高。此外，BMP4可對抗阿黴素誘導的衰老，而GREM1則增強阿黴素的作用，BMP4發揮抗衰老作用依賴於p16 和 p53下調及Hippo通路激活（圖2）。

圖2. BMP4可對抗阿黴素誘導的衰老

機器學習確定NAFLD/NASH的最佳預測因子

基於BMP4及GREM1的重要作用，研究人員通過機器學習的方法對NAFLD/NASH 和 GREM1/BMP4相關的標誌物進行了分析。結果表明：衰老標誌物（p21， p16）、內臟脂肪組織和GREM1 可作為NAFLD/NASH疾病預測的普適性預測因子（圖3）。

圖3. 機器學習確定NAFLD/NASH的最佳預測因子

研究意義

以目前對 NAFLD/NASH的認識來看，衰老在這種疾病的進展中發揮重要作用。這項研究進一步確定了衰老在NAFLD/NASH中的重要作用，並基於此發現可調節這種疾病進展的關鍵靶點，並構建出對應預測模型，為NAFLD/NASH的轉化治療提供了新的策略。

參考資料：

Baboota RK, Rawshani A, Bonnet L, et al. BMP4 and Gremlin 1 regulate hepatic cell senescence during clinical progression of NAFLD/NASH. Nat Metab. 2022 Aug 22. doi: 10.1038/s42255-022-00620-x.

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。