「領域快訊」2022 EHA 傅衛軍教授：塞利尼索聯合地塞米松為CAR-T治療後R/R MM患者帶來有效緩解

2022年06月30日08:32:35 科學 1089

CAR-T治療後疾病進展的多發性骨髓瘤（MM）患者治療選擇往往有限¹。核輸出蛋白1（XPO1）是一種主要核質轉運蛋白，通常在MM中過表達。塞利尼索作為一種新型、口服選擇性核輸出蛋白抑製劑（SINE），可抑制XPO1以誘導腫瘤細胞凋亡。2021年12月中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准塞利尼索聯合地塞米松，治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑製劑，一種免疫調節劑以及一種抗CD38單抗難治的複發或難治性（R/R）MM。

2022年歐洲血液學會（EHA）大會以線上線下結合的形式於6月9-12日舉行，會議以推動血液領域發展為目的，公布了多項重要的血液系統疾病研究進展。本次EHA大會納入了塞利尼索（ATG-010商品名：希維奧^®）聯合低劑量地塞米松（Xd）治療既往接受過CAR-T治療的中國R/R MM患者¹的研究結果，醫脈通對這一結果進行整理，並誠邀同濟大學附屬上海市第四人民醫院傅衛軍教授進行解讀，以饗讀者！

MARCH研究，為R/R MM患者帶來臨床獲益

MARCH研究是一項納入82例既往暴露且難治於一種蛋白酶體抑製劑（硼替佐米）、一種免疫調節劑（來那度胺）以及末線難治的中國MM患者的單臂、多中心、II期臨床研究。在每周的第1天和第3天口服塞利尼索（80 mg）聯合地塞米松（20 mg），每四周為一周期。結果顯示：改良的意向治療（mITT）人群ORR為29.3%（95%CI 19.7，40.4）（P=0.0001），其中包括4例非常好的部分緩解（VGPR）患者和20例部分緩解（PR）患者。至PR或更好緩解的中位時間為1個月，中位緩解持續時間（DOR）為4.7個月（95%CI 2.02，NE）。隨着治療持續時間的延長，患者可獲得更深緩解。中位隨訪時間為10.6個月，mITT人群的中位無進展生存期（PFS）為3.7個月，中位總生存期（OS）為13.2個月。最常見的3/4級不良事件（AE）包括貧血（57.3%）、血小板減少（51.2%）、淋巴細胞減少（42.7%）等。多次給葯後未顯示出明顯的藥物積累²。

MARCH研究亞組分析，為CAR-T治療後R/R MM患者帶來治療新選擇

本次EHA大會發布的研究為MARCH研究的一個亞組分析，此分析共納入10例在研究篩選前進行淋巴細胞清除治療後接受CAR-T療法的患者。患者均接受塞利尼索（80 mg）聯合地塞米松（20 mg）口服治療，每周2次。此分析旨在評估Xd方案在既往接受CAR-T治療的中國R/R MM患者中的療效和安全性。

基線分析顯示：10例患者的中位年齡為58.5歲。從首次確診MM開始的疾病中位持續時間為5.2年。共6例患者出現高危細胞遺傳學異常，包括4例患者存在del（17p）。3例患者基線時存在漿細胞瘤。5例患者疾病進展（PD）迅速，中位腫瘤負荷從入組篩選至第1周期第1天期間增加46.2%。患者既往接受的治療方案中位數為9.5（範圍：5-12），其中8例患者接受過6種以上治療方案。4例患者暴露於達雷妥尤單抗（三類暴露）。

療效分析如下表所示：患者ORR為50%，包括1例VGPR和4例PR患者。疾病控制率（DCR）為70%（定義為療效達疾病穩定[SD]及以上）。截至2022年2月10日，所有患者均發生疾病進展，其中5例患者處於生存隨訪階段。中位緩解持續時間（DOR）為1.4個月（95%CI：0.96，NE），中位PFS為1.9個月（95%CI：0.93，3.74）。中位OS未達到，估計的12個月OS率為70%。Xd方案治療後發生疾病進展的患者中，4例患者接受了基於抗CD38單克隆抗體的治療方案，4例患者接受了基於泊馬度胺的治療方案，4例患者接受了細胞毒性治療，1例患者接受了第2次CAR-T治療，2例患者因疾病快速進展後死亡而未接受任何治療。1例患者接受塞利尼索聯合來那度胺為基礎的治療方案並獲得長期疾病控制。

表. 療效分析結果

安全性分析顯示：最常見的≥3級治療期間出現的不良事件（TEAEs），包括貧血、血小板減少症、中性粒細胞減少症和噁心。大多數事件可通過適當的支持治療或劑量調整進行管理。4例患者治療期間出現嚴重不良事件（TESAEs），包括貧血、肺炎、中性粒細胞減少症和上消化道出血。整個期間未發生導致治療中止或死亡的TEAE。

綜上所述，對於CAR-T治療失敗後迫切需要後續治療的中國R/R MM患者亞組，Xd方案能使患者獲得緩解，且具有可控的安全性特徵。這表明塞利尼索是一種高效抗MM療法，需要進一步研究，包括在早期前線治療中使用塞利尼索聯合其他抗MM療法。

傅衛軍教授點評

MM是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，多發於老年³。在過去半個世紀，隨着新葯不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進和完善，蛋白酶體抑製劑、免疫調節劑、單克隆抗體和CAR-T等療法的臨床應用，使MM的治療進入靶向治療時代。然而，MM在很大程度上仍然是不可治癒的，複發、難治仍然是治療的主要問題⁴。

塞利尼索作為全球首個獲批上市的口服選擇性核輸出蛋白抑製劑（SINE），通過抑制XPO1活性，促進多種MM相關抑癌蛋白（TSPs）留在核內並且再激活，降低細胞漿內致癌蛋白水平，並激活糖皮質激素受體通路恢復激素敏感性，從而誘導腫瘤細胞凋亡。既往STORM研究和BOSTON研究都已證實塞利尼索聯合多種藥物治療R/R MM具有顯著臨床療效^5，6。

MARCH研究是一項在中國R/R MM患者中評價Xd方案的單臂、II期註冊研究，結果顯示患者ORR為29.3%（95%CI：19.7-40.4）。本次2022 EHA大會公布的塞利尼索治療R/R MM的相關臨床試驗即為MARCH研究的一個亞組分析結果，此項塞利尼索聯合低劑量地塞米松用於CAR-T治療後的R/R MM患者的研究顯示，Xd方案可為患者帶來有效緩解，ORR為50%，延長生存期，估計12個月OS率為70%，且該方案安全性可控¹。此外，當研究中患者發生疾病進展後，其中1例使用塞利尼索聯合來那度胺為基礎的治療方案的患者獲得了長期疾病控制。可見，對於CAR-T治療後疾病進展、治療選擇有限，以及迫切需要治療的R/R MM患者而言，塞利尼索聯合方案為其提供了全新的治療選擇。鑒於塞利尼索獨特的作用機制，無論既往是否接受過特定治療，Xd方案均可發揮抗腫瘤活性。

讓我們期待未來能有更多關於塞利尼索的研究成果能夠發表，希望未來塞利尼索能解決更多患者未被滿足的臨床需求，為患者帶來臨床獲益！

傅衛軍教授