作者：漢坤律師事務所 顧泱 | 尤鵬飛 | 鄭杜之韻
近年來，我國不斷探索對LDT的監管。隨着一系列新規的出台，有眾多優秀的跨國及本土公司均參與到該領域的研究中。由於仍處於投石問路階段，LDT的概括性規定已經不能滿足行業實踐的要求，所以近期深圳、廣州、杭州、北京和上海等地已經相繼出台了鼓勵政策以支持LDT行業的發展。2023年年初，國家葯監局綜合司和國家衛健委聯合發布《關於開展醫療機構自行研製使用體外診斷試劑試點工作的通知》（葯監綜械注〔2022〕101號，下稱“國家LDT試點文件”）。3月，上海市葯監局和上海市衛健委聯合印發《上海市醫療機構自行研製使用體外診斷試劑試點實施方案》（滬葯監械注〔2023〕55號，下稱“上海LDT試點文件”）。國家LDT試點文件和上海LDT試點文件的出台意味着我國對LDT行業的監管開始進入實施階段，監管的路徑開始走向清晰，對於未來在全國範圍內形成更全面、成熟的監管體系有着重要的開拓意義。本文將對國家LDT試點文件和上海LDT試點文件的重點內容進行介紹，並對兩份文件中的共同點與差異之處進行比較，以期為相關從業者提供參考。
LDT，全稱為實驗室自主研發的檢測項目（laboratory developed tests），是一種區別於已經獲得上市批准的商業化體外診斷試劑（in vitro diagnostic，“IVD”）的產品，最初起源於美國。由於市場上缺少診斷特定疾病的已上市試劑產品，一些臨床實驗室選擇發展和使用LDT。1988年，美國國會通過了臨床實驗室改進修正法案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA），在法規層面明確允許臨床實驗室研發和使用LDT。
在我國，對於LDT的學術定義可以參考2015年國家衛生和計劃生育委員會發布的《測序技術的個體化醫學檢測應用技術指南（試行）》中的表述，即“僅在實驗室內部使用、不外售給其他實驗室或醫療機構、但結果可以用於指導臨床診療的檢測項目”。
在2000年發布的《醫療器械監督管理條例》中，第十條曾規定“醫療機構根據本單位的臨床需要，可以研製醫療器械，在執業醫師指導下在本單位使用”，該條款在行政法規層面首次對LDT業務予以合法性認可。然而，在2014年及2017年修訂的《醫療器械監督管理條例》中，該條文被刪除。因此，在較長的一段時間內，雖然實踐中也存在部分醫療機構從事提供LDT業務，但其法律和行政法規層面的依據卻並不堅實。
2021年後，現行有效的《醫療器械監督管理條例》（2021年版）第五十三條規定，“對國內尚無同品種產品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫療機構根據本單位的臨床需要，可以自行研製，在執業醫師指導下在本單位內使用”。至此，LDT業務在行政法規層面終於有了合法性的正式依據，開啟了我國LDT行業發展與監管的新篇章。然而，該條規定較為概括和籠統，對於“國內尚無同品種上市”的認定、“符合條件的醫療機構”的範圍、“在執業醫師的指導下”的理解、“自行研製”與“本單位”的邊界等問題均不夠明確，導致了實踐中的許多爭議與困惑，亟需進一步澄清。文首介紹的一系列新規即為行業提供了監管的思路與方向。下文我們將給讀者梳理國家LDT試點文件和上海LDT試點文件的重點內容。
一、試點方案概覽與監管分工
（一） 發文機構與文件位階層次
國家LDT試點文件的發文機構是國家葯監局綜合和規劃財務司與國家衛健委辦公廳，是由國家級主管部門直接發文。雖然其中明確列舉的試點醫療機構範圍均在北京，但從該文件的收函單位來看，試點工作的開展不僅面向北京，也面向上海。上海LDT試點文件則由上海市葯監局與上海市衛健委聯合發布，是基於國家LDT試點文件的基礎上，針對上海地區作出的具體實施方案。
（二）監管職責分工
國家LDT試點文件中對各方主管部門的監管職責分工予以明確：
1）在中央與地方的監管分工上，由國家級主管部門（國家葯監局會同國家衛健委）負責組織試點管理工作，由省級主管部門在各自行政區域內負責具體監管工作；
2）在葯監局與衛健委的監管分工上，依然延續了既往的監管思路：葯監局主要負責對產品的監管，包括試點產品的備案與備案後的產品質量監督管理；衛健委主要負責對醫療機構的監管，包括對試點醫院使用試點產品的行為的監督管理。
此外，國家LDT試點文件與上海LDT試點文件中均強調了試點醫院應對自製試劑質量安全和臨床使用安全承擔主體責任。
（三）試點方案任務及預期成果
總體而言，試點方案強調了要滿足臨床急需、保護患者權益，要落實醫療機構的主體責任，在北京與上海開展試點活動的目的是要形成可複製的管理路徑和具體要求，從而為在全國範圍內建立相關制度奠定基礎。不過，本次試點方案依然是十分謹慎和小範圍的。無論是國家LDT試點文件還是上海LDT試點文件，均將試點醫療機構範圍僅限於醫院，而不包括第三方醫學檢驗實驗室。此前上海市衛健委在2022年發布的《關於開展上海市公立醫院高質量發展試點工作的通知》指出，“有條件的醫院可按照有關規定開展自行研製體外診斷試劑試點”，為LDT試點工作指明宏觀方向，且該通知的附件中列舉的試點醫院多達幾十家。本次上海LDT試點文件則規定了小範圍具體落地措施，僅列舉了4家醫院作為試點單位。
儘管本次發布的試點方案中尚未將第三方醫學檢驗實驗室納入試點機構範圍，但是我們理解，按照《醫療器械監督管理條例》第五十三條的規定，如果第三方醫學檢驗實驗室獲得了《醫療機構執業許可證》，則其作為合法的醫療機構依然能夠繼續探索合規開展LDT業務的路徑。我們也期待未來有更多的醫院和第三方醫學檢驗實驗室被納入到LDT試點的範圍中，以滿足臨床檢測的實際需要。
另外，值得一提的是，與最近大火的真實世界數據（RWD/RWE）相關，國家LDT試點文件與上海LDT試點文件中均提到了要探索LDT使用過程中產生的臨床數據應用於IVD註冊申報的路徑，形成臨床意義明確、受益明確的LDT向IVD轉化模式。可見，由LDT向IVD轉化的創新發展模式得到了明確支持和鼓勵。實踐中，LDT業務發展的一大原因就是為了彌補IVD產品註冊周期長、來不及滿足臨床需求的缺口，從而作為傳統IVD產品的有益補充。IVD產品作為已經獲得上市許可、能夠大規模生產使用的商業化產品，其安全性更為可靠，依然應當是檢測服務行業的主流。因此，鼓勵LDT向IVD轉化的創新發展模式，實際上也是將LDT作為IVD的前置過渡，有助於推進相關產品合理有序的研發進展。
此外，上海LDT試點文件中還提及了要優先滿足試點醫療機構對罕見疑難病診治、出生缺陷診斷等部分臨床需求，明確了LDT業務的側重點與鼓勵方向。
二、 試點醫院和品種範圍
（一） 試點醫院範圍與要求
國家LDT試點文件中將北京協和醫院、北京醫院、中日友好醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院、中國醫學科學院阜外醫院和北京大學第一醫院共6家醫院列為試點醫療機構。上海LDT試點文件中將復旦大學附屬腫瘤醫院、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心、復旦大學附屬中山醫院和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院共4家醫院列為試點醫療機構。
國家LDT試點文件與上海LDT試點文件中均對試點醫院在人員配備、管理機制等方面提出了要求，其中的重點內容具體可以總結為以下幾點：
01
在人員配備方面
- 試點醫院的主要負責人對自製試劑的研發、製備和使用工作全面負責；
- 配備自製試劑項目負責人和質量負責人。二者均須為本單位專職人員，且上海LDT試點文件中進一步明確了二者不得兼任的要求；
- 項目負責人負責自製試劑項目的立項、研究、驗證、製備、使用等運行管理工作；和
- 質量負責人負責自製試劑質量管理體系的建立與運行、產品放行等質量管理工作。
02
在機構管理機制方面
- 設置必要的內部管理機構，具備相應的人員、場地、條件和能力；
- 建立相應的質量管理體系和內部審查制度；
- 設置相應的學術審查機構和倫理委員會；
- 建立防範自製試劑使用風險的管理機制，包括不良事件監測機制；
- 建立自製試劑信息管理系統，對自製試劑的研發、製備和使用進行全程追溯和動態管理；和
- 具有相應的診療科目和執業醫師。
（二）倫理審查之外的學術審查
值得注意的是，試點方案中除了要求試點醫療機構按照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》《涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法》以及《醫療器械臨床試驗質量管理規範》等規定的相關要求設立倫理委員會進行倫理審查以外，還要求醫療機構建立學術審查制度對LDT項目的必要性、科學性、安全性等進行審查。上海LDT試點文件中具體指出，學術審查機構人員組成應當與所開展LDT研發、製備相適應，並由臨床、檢驗、管理等不同專業的具有副高級以上專業技術職務的人員組成。開展學術審查的內容包括但不限於：
1）是否具有科學性和可行性，臨床應用具有不可替代性；
2）是否能夠保證安全、有效和質量可控；
3）是否具備開展自製試劑的條件和能力；
4）是否對可能存在的風險建立防控措施；
5）是否建立使用過程的質量控制措施；和
6）製備過程是否能符合質量管理體系相關要求。
從人員組成的規定來看，學術審查機構應當由臨床、檢驗、管理等不同專業的具有副高級以上專業技術職務的人員組成，而倫理委員會根據《涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法》的規定，則主要由生命科學、醫學、生命倫理學、法學等領域的專家和非本機構的社會人士組成。因此，兩者從人員構成上存在一定的差異，我們理解，如果想要用同一個機構分別承擔學術審查機構和倫理委員會的職責，則需要有相應的人員符合兩者分別的要求。
（三）試點品種範圍
根據《醫療器械監督管理條例》第五十三條的規定，LDT產品應當是“國內尚無同品種產品上市”的體外診斷試劑，但管理條例並未闡明“國內尚無同品種產品上市”的具體判斷標準和判斷主體。國家LDT試點文件和上海LDT試點文件在《醫療器械監督管理條例》的基礎上，補充了對試點品種相關產品的質量監管要求，明確了“國內尚無同品種產品上市”的判斷標準和判斷主體，並規定以指導目錄的形式對試點品種範圍進行監管。
1) 就品種判斷標準而言，試點文件明確了判斷是否屬於同品種產品的標準在於是否在技術原理、預期用途方面存在實質性差異或者產品臨床性能存在根本性改進，在臨床診斷應用方面具有明顯區別或產生新的臨床診斷應用價值產品；
2) 就品種判斷主體而言，根據試點文件，由國家葯監局會同國家衛健委指導技術機構組織專家論證決定；
3) 就指導目錄監管路徑而言，試點文件規定試點醫療機構應通過省級葯監局報送試點品種，國家葯監局會同國家衛健委組織專家論證並形成試點品種指導目錄，以規範LDT試點工作；
4) 就補充質量要求而言，試點文件要求試點品種相關產品的技術成熟、臨床意義明確，並有國內外臨床診療指南推薦或者臨床研究表明臨床應用條件。
此外，相較國家LDT試點文件，上海LDT試點文件進一步明確了試點機構向葯監局報送試點品種的具體資料要求，實操性強。
三、 試劑產品的使用要求
試點方案對醫療機構研製使用的具體試劑產品進行備案管理，並針對研發製備和使用管理等方面梳理了細緻的監管規則，試點醫療機構在使用LDT產品時應當嚴格遵循，試點外醫療機構同樣可以注意相關監管要點並適當參照執行。
（一）試劑產品備案管理
在試點品種遵循目錄管理的基礎上，試點文件規定醫療機構研製使用LDT產品前應當向所在地省級葯監局申請備案。試點文件進一步細化規定了產品備案管理的諸多要求，包括需要提交的具體備案資料、監管備案程序、備案信息變化時的變更備案要求、不存在臨床使用需要或出現重大安全風險等情形下的取消備案要求。
如前文所述，試點產品備案工作主要由省級葯監局負責，但省級衛健委同樣是LDT業務監管的重要主體。根據試點文件的規定，省級葯監局應當及時將備案信息報送國家葯監局、通報同級衛健委。此外，上海LDT試點文件特別規定，雖然試點產品由省級葯監局進行備案，但葯監局將會同同級衛健委在備案前開展審核評估。此外，省級葯監局和省級衛健委在試點產品備案後監督檢查方面仍然分別有着重要的監督管理職責。國家LDT試點文件和上海LDT試點文件都細緻地規定了省級葯監局和省級衛健委對行政區域內試點產品備案後監督檢查工作的檢查內容、檢查時間點和互相及時通報要求，可見監管的重視態度。
01
葯監局備案後檢查的內容和時間點
- 檢查內容：檢查備案資料是否符合要求、研製產品與備案資料是否相符、研究製備過程是否符合生產質量管理規範（GMP）等問題；
- 檢查時間點：備案後3個月內對備案產品開展現場核查，試點開展後（上海LDT試點文件規定為備案後）第6個月和第12個月對試點醫院分別開展不少於一次監督檢查；
02
衛健委備案後檢查的內容和時間點
- 檢查內容：檢查醫療機構是否符合資質條件要求、是否按照要求使用試劑產品；
- 檢查時間點：試點開展（上海LDT試點文件規定為備案後）第6個月和第12個月內分別對醫療機構開展檢查。
（二）試劑產品製備要求
根據試點文件規定，醫療機構自行製備試劑產品時，應當符合醫療器械生產質量管理規範（GMP）要求，保證試劑質量管理體系有效運行，嚴格按照經備案的自製試劑產品技術要求製備產品，保證自製試劑符合產品技術要求。我們理解，試點文件對於醫療機構的醫療器械生產質量管理規範和管理體系（GMP）的要求比較嚴格，實踐中醫院可能難以滿足相應監管要求，因此大概率需要通過委託製備的方式進行。
除自行製備試劑外，試點方案創設性地規定了LDT產品的委託製備制度。《醫療器械監督管理條例》第五十三條規定，LDT產品由醫療機構“自行研製”。在此基礎上，國家LDT試點文件和上海LDT試點文件創設性地規定了LDT產品的委託製備制度，即醫療機構可以自行製備也可以委託符合資質的醫療器械生產企業製備LDT產品。相較於國家LDT試點文件，上海LDT試點文件在委託製備方面的制度探索更進一步。根據國家LDT試點文件，試點醫院應當自行研究、製備試劑，僅在自身確不具備製備能力的情況下可以委託製備；上海LDT試點文件則明確，試點醫院應當且僅需具備自行研發試劑的能力，可以自由委託符合資質的醫療器械生產企業製備LDT產品。在委託製備時，需要注意以下要點：
01
受託製備的醫療器械生產企業資質
- 具有醫療器械生產許可證且生產範圍包括第二或第三類體外診斷試劑；
- 具備同類體外診斷試劑生產經驗；
02
委託合同和質量協議安排
- 醫療機構應當與受託生產企業簽訂委託合同和質量協議，明確雙方關於自製試劑質量安全等方面的權利、義務；
03
醫療機構的責任義務
- 監督管理托生產企業的製備過程；
- 對受託生產企業製備試劑質量負責；
04
受託生產企業的責任義務
- 依據法律法規、醫療器械生產質量管理規範（GMP）、強制性標準、產品技術要求、委託合同和質量協議組織製備；
- 對製備行為負責；
- 接受委託方監督。
試點文件進一步提出了試劑產品的放行臨床使用要求，規定由醫療機構負責成品放行，建立產品放行使用規程，明確放行標準和條件，試劑產品僅在經授權的放行人員按照質量管理體系要求審核確認後方可應用於臨床。
（三）試劑產品使用管理要求
根據國家LDT試點文件規定，試劑產品的具體使用要求包括在執業醫師的指導下、配套醫療器械註冊/備案合規、建立健全患者權益保護與風險控制、不良事件處理機制、向省葯監局履行產品使用情況的定期報告義務。上海LDT試點文件的規定相較國家LDT試點文件的規定更為細緻、嚴格，補充規定了醫療機構處理不良事件時的必要召回義務，並要求醫療機構建立自製試劑研發、製備、使用記錄製度，保存相關文件記錄不少於3年。
尤為值得注意的是，上海LDT試點文件規定，本機構的範圍不包括醫聯體、醫療集團的其他醫療機構；自製試劑應當僅在本醫療機構內使用並在包裝標籤上清晰標識。《醫療器械監督管理條例》第五十三條規定LDT產品僅能在“本單位內部使用”但並未明確其含義範圍，備受業界的關注。行業實踐中常見同一集團內研發主體和醫療機構分立但合作開展LDT業務、醫療機構與外包獨立醫學實驗室合作開展LDT業務、醫療機構與企業合作共建院內實驗室開展LDT業務等不同的業務模式，該等模式的合規性很大程度上取決於監管政策對於“本機構內”、“本單位內”範圍的理解，因而對LDT業務開展而言具有重要意義。可以看到，上海LDT試點文件目前的監管思路比較嚴格，允許的產品使用範圍僅限於醫療機構本身。我們理解在LDT試點工作開展的初期，監管部門可能偏向採取更為謹慎保守的監管路徑，在監管制度探索發展成熟的過程中，相應規定可能進行靈活的調整，我們亦將持續關注。
結語
鑒於LDT在臨床實踐中的巨大需求，近年來，我國對於LDT監管政策的探索已經進入新的階段。在北京和上海試行的試點方案無疑為成熟的LDT監管體制建設提供了重要的制度藍本，也為未來的制度探索鋪開了道路。儘管目前出台的LDT業務試點政策整體比較謹慎，但我們理解這是符合我國現階段LDT業務監管經驗的選擇，有助於在風險可控的情況下探索發展LDT完善的監管政策，我們也對未來的成熟LDT監管體系建設充滿期待。我們相信，隨着實踐的檢驗和經驗的積累，未來的政策鋪開時將會更加靈活開放，以滿足不同地區和不同企業的需求。
同時，國家LDT試點文件和上海LDT試點文件為合規開展LDT業務提供了諸多指導，在LDT監管政策不斷成熟發展的情況下，我們建議試點醫療機構外的企業在開展LDT業務時，同樣應當充分認識到業務監管合規的重要性，提前在機構人員配備、管理機制建設、試劑品種與產品選擇、產品製備與使用規範等方面做好準備，在充分了解並適當參照前述監管規定的基礎上制定相應的管理制度和流程並執行，爭取先發優勢，為未來發展先行奠定堅實的合規基礎。
實習生孫舒聞、王樂怡對本文的寫作亦有貢獻。
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