肺結核有神葯？英雙盲對照試驗功不可沒，但惡魔仍未走遠

2020年12月15日05:30:06 健康 1465

本期內容屬於“致命傳染病”系列
作者：朱文靚

1946 年的某一天，28 歲的倫敦市民約翰走進了布朗普頓醫院，這是英國最大的肺病專科醫院。在這之前，約翰已經連續好幾天發低燒，晚上盜汗，整天不停地地咳嗽，更可怕的是，在咳出的痰液中還帶着血絲。

檢查結束後，醫生很肯定地告訴他：你得的病是肺結核晚期。約翰還沒有完全反應過來，醫生就交給他一個信封並告訴他：請帶着這個信封去住院部辦手續。約翰接過信封，又劇烈地咳起來，肺結核晚期就像是一張死亡通知書。他獃獃地盯着信封沉默不語，信封上簡潔地寫着“布朗普頓醫院”和一串編號，看着像一串隨機數。打開信封，裡面有一張卡片，用粗體標着一個字母“S”。

看着這張奇怪的卡片，約翰心裡升騰起一絲希望，但醫生示意他不要多問，直接去住院部。約翰起身離開，情緒極度複雜，最多的當然是恐懼和憂慮，但強烈的求生欲又讓他對這張卡片充滿了幻想，他不知道這張卡片上的字母 S 到底是什麼含義，只能猜測着各種可能性。

約翰的恐懼來自於這種可怕疾病的死亡率。即便到了現代，根據世衛組織的數據[1]，結核病是全球範圍內十大死亡原因之一，也是單一傳染病中的頭號殺手，它存在於所有國家和所有年齡段。而且這種病具有極強的傳染性，當肺結核患者咳嗽、打噴嚏或者吐痰時，就容易傳播疾病，感染後的人終身發病的風險是 5~15%。但是一旦發病，如果沒有得到適當的治療，死亡率超過 45%。可想而知，在還沒有特效藥的 20 世紀 40 年代，如果知道自己得了肺結核，就跟現代人得知自己已經癌症晚期是一樣的心情。

英國皇家布朗普頓醫院

白色瘟疫

肺結核到底是一種什麼樣的疾病？它的發病機理又是什麼呢？這是一種非常古老的疾病，最早可以追溯到公元前 2400年[2]。當時古埃及的木乃伊脊柱片段，明確證實了結核性腐蝕病變。所以算起來，結核病至少有4000 多年的歷史了。我國長沙馬王堆出土的辛追夫人，她的遺體經解剖就確認左肺上有肺結核留下的鈣化斑。這至少證明，兩千多年前，肺結核就已經傳入我國了。

我國古代把肺結核稱為“癆病”，發病率極高，因為民間有“十有九癆”的說法，甚至癆病被稱為中國的國病。新中國成立初期，大城市的結核病傳染率高達 80%~90%，發病率為十萬分之四千，也就是說，每 25 個人中就有一個結核病患者[3]。可以說，中國也是肺結核的重災區。

《紅樓夢》里的林黛玉，從癥狀來看，得的應該就是肺結核。整部作品中經常能讀到黛玉半夜驚醒、盜汗、咳血的段落。是的，肺結核的典型癥狀就是劇烈咳嗽、胸痛、咳血或咳痰、發熱、盜汗、虛弱、疲勞、沒有食慾等等。

紅樓夢 1987 版劇照

很多中外大文豪都是死於肺結核，比如濟慈、契訶夫、卡夫卡、魯迅等等。

熱愛科學的讀者一定知道量子力學中著名的波動方程，就是薛定諤在患上肺結核後的療養期間完成的。

雖然歷史悠久、遍及全世界，但人們一直搞不清楚這種病是怎麼發生的，只是隱約地知道這種病好像是一種傳染病。公元前的古希臘時期，希波克拉底就認為結核病是一種廣泛傳播的疾病，告誡他的學生不要接觸晚期患者。17 世紀的意大利醫學著作中也提到了這是一種傳染性疾病。

但是，這些典籍對於預防結核病的感染有些作用，對治療卻沒有幫助。

為了更深入的研究，1679 年，一名叫做西爾維（Franciscus Sylvius）的醫生解剖了病死者的屍體，他發現病人肺部有顆粒狀的病變，是一些灰白色的團塊，這被稱為結節[4]，但他的收穫也就僅此而已。後來 1839 年德國醫生舒來恩（Johann Lukas Schonlein）根據結節的特性，把這種疾病命名為結核病（Tuberculosis）。而因為這種白色的結節現象，人們也把這種恐怖的傳染病叫做白色瘟疫。

白色的結節

發現病原體

又過了 20 多年，1865 年，法國軍醫維勒敏（Jean-Antoine Villemin）證實了結核病可以從人傳染給牛，再傳染給兔子，他猜想這可能是由微生物引起的。

與他有同樣猜想的科學家也不少，當時有很多科學家都在試圖找到罪魁禍首，但一直就沒有人能找到並證明真正的病原體。

直到 1881 年，著名的德國細菌學家羅伯特·科赫，也開始了結核病病原體的研究。科赫因為發現了炭疽桿菌而名聲大噪，這次他又通過無數次的染色試驗，終於在編號為 271 號的樣本中看到了細長的紡錘形細菌，於是科赫把它命名為結核桿菌。就是在研究結核桿菌的過程中，科赫逐步形成了證明某種疾病是由微生物引起的基本法則，這對於現代醫學來說，是極其重要的成果，這就是著名的科赫法則。科赫因為對結核桿菌的發現，在 1905 年獲得了諾貝爾醫學或生理學獎。

科赫發現結核桿菌紀念郵票

研究進展到這裡，醫學界總算是找到了結核病的病因了，原來就是結核桿菌在作祟，它是一種革蘭氏陽性細菌，具有複雜的細胞壁，呈現出小型的棒狀結構。它最容易影響肺部，產生肺結核。當然，也不限於肺部，結核桿菌也會經過血液或淋巴系統運輸，傳播到身體的任何部位，比如大腸、腦膜、腎臟甚至骨頭內部等等。

現在病因找到了，你可能以為剩下的就是有的放矢，針對性地消滅這種細菌就好。可是，事情並沒有想象的那麼容易。科赫在嘗試了很多方法，提取了一種結核菌素，但最終還是失敗了。

嬰兒的第一支疫苗

如果把結核桿菌侵入人體導致結核病看作是一個守城戰，要取得勝利，在被攻陷後反擊敵軍是一個思路，但如果能在攻陷前抵禦住敵人，就是更好的辦法。這就是疫苗思路。

著名的巴斯德研究所有一名細菌學博士，叫卡爾美（Albert Calmette），他在一次學術會議上結識了獸醫介林博士（Camille Guerin），並把他邀請來一起工作。1901 年卡爾美開設了歐洲第一家結核病診療所，走上了結核病的研究之路。

卡爾美(Albert Calmette，左）介林 (Camille Guerin，右)

我們之前講過天花的故事，愛德華·琴納醫生從牛痘中生產牛痘苗，給人接種後就可以免疫人型天花。受到這個啟發，卡爾美和介林也想從牛型結核桿菌上着手研究。但是，這個牛型結核桿菌的毒性比較強。這一點正好和天花的牛痘苗相反，天花牛痘苗毒性弱，所以作為疫苗比較安全。而牛型結核桿菌則不行，用它來做疫苗毒性太強，風險太高。

這倆人畢竟是巴斯德所的得力幹將，有着豐富的研究經驗，很快他們就想到通過傳代減毒的方法（簡而概之，讓結核桿菌不停地繁殖傳代），期待它們在繁殖的過程中改變性狀。如果某種性狀能夠使毒性減弱，就保留下來繼續傳代。

在無數次的實驗中，他們發現 5% 牛膽汁的甘油馬鈴薯是最合適的培養基，並且隨着傳代次數的增多，總能篩選出更弱的毒株來。1921 年，他們終於找到了合適的菌種，這時已經傳到第 231 代了。他們在豚鼠身上證明了疫苗的免疫效果，同時也確認了疫苗的安全性。巴斯德所用他們兩人名字的首字母來命名這種疫苗，也就是 BCG，中文名就叫卡介苗。

卡介苗問世後，拯救了無數兒童，對於那些出生於結核病家庭的兒童，第一年的結核病發病率從 25% 降低到了 2%[5]，效果非常顯著。

其實卡介苗對於我們每一個人都不陌生。新出生的嬰兒正常情況下出生第一天就會接種卡介苗。如果你此刻正好方便，那請你抬一抬左手臂，上臂的那個圓形疤痕就是卡介苗的接種證明。

卡介苗接種痕迹

我國引進卡介苗也是一個曲折的過程。當時巴斯德所公布卡介苗的研究成果後，有一位叫王良的醫生也注意到了那篇論文[6]。早些年他從越南河內學醫回國時，才得知一兄一妹都死於結核病，因此對結核病防治的進展特別關注。他看到論文後，在 1931 年就遠赴法國到巴斯德研究所找到了卡爾美博士，跟着學習卡介苗的研發生產技術。兩年多後，他帶着菌苗回到祖國，在重慶自己的診所開始給人接種。不過由於當年的動蕩，以及沒有獲得當時官方的認可，他的卡介苗在 1937 年被勒令禁止了。

之後隨着國內生物製品的研究發展，上海租界巴斯德所的劉永純、中央防疫處的湯飛凡等人逐漸又重複引進了卡介苗菌種。不管怎樣，卡介苗在國內算是鋪開了。

但是，就在人們以為可以像天花疫苗那樣苗到病除，越來越多的事實卻證明，卡介苗的保護效果不是完美的[7]。對兒童期腦膜炎和散播性結核病的保護效果非常好，平均保護率達到了 86%，這達到了大多數疫苗的保護率[8]。但是在成人中的保護效果並不明顯，它不能預防原發性感染和肺部潛伏感染的複發。

尋找結核病治療的特效藥依然是一個有待攻破的醫學難題。

揭開抗生素的大幕：鏈黴素

美國羅格斯大學的賽爾曼·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）是一位著名的土壤學家。1915 年他在讀大學的時候就開始研究土壤微生物，並和同學一起提取出了一種灰色放線菌。

賽爾曼·瓦克斯曼(Photo by Tarza Studio, New Brunswick, New Jersey)

當時人們發現，如果結核桿菌掉落到土壤中，很快就會被殺死，那麼土壤中是不是存在某種微生物或者某種物質可以抵抗結核桿菌呢？1932 年，瓦克斯曼教授受到美國對抗結核病協會的委託，開始研究這個問題。他受到弗萊明從青黴菌中提取的青霉素的啟發，着手從放線菌中尋找抗菌物質。1939年，他也獲得了默克公司的資助。

到 1941 年，瓦克斯曼和他的團隊已經研究了超過 8000 種菌種，也發現了各種菌素。1943 年，他的學生沙茨（Albert Schatz）從灰色放線菌中提取出了一種新的菌素，被命名為鏈黴素。抗生素這個詞也是在這個過程中出現的，如果說弗萊明的青霉素是揭開了幕布的一角，那麼，瓦克斯曼就是那位真正揭開了抗生素大幕的人[9]。

提取出鏈黴素的灰色鏈黴菌

1944 年瓦克斯曼就把鏈黴素交給了梅奧診所進行研究。不負眾望，這個鏈黴素展現出了很多優秀的特性，能對抗很多種細菌，包括結核桿菌，並和青霉素的效果形成互補。他們把鏈黴素用於結核病的豚鼠，在持續治療 6 個月時，發現 16 個病灶都消退了。30% 的豚鼠在組織學和細菌學方法檢測下都檢測不到結核桿菌，其餘 70% 的病情也都被遏制住了。人體試驗中，21 名肺結核患者在使用 4 周的鏈黴素後，至少有 16 名患者病情有明顯的好轉。

這個鏈黴素一出現可不得了，一方面它顯現出了強大的殺菌能力，土壤對結核桿菌的殺滅作用正是這個鏈黴素的貢獻。另一方面，由於鏈黴素帶來的巨大經濟效益，沙茨和瓦克斯曼還對簿公堂，爭奪發現權，這也從側面印證了鏈黴素是多麼重大的發現。

其實，鏈黴素的作用機理是可以阻斷感染細胞蛋白質的合成，從而抑制結核桿菌的繁殖。

瓦克斯曼在 1952 年獲得了諾貝爾醫學或生理學獎，表彰他在發現鏈黴素過程中所作的貢獻。

奧斯汀隨機雙盲實驗

當這些消息傳到英國的時候，給醫學界帶來了極大的振奮。但是在醫學統計學教授奧斯汀·布拉德福德·希爾（Austin Bradford Hill）看來，這還遠遠不夠。當時的醫生已經發現了人體自愈和安慰劑效應。一些科學思維縝密的醫學家已經意識到，如果要證明一款藥物有效，必須要剔除這些干擾因素。而剔除這些干擾因素的唯一方法就是進行隨機雙盲對照試驗。

奧斯汀·布拉德福德·希爾（Austin Bradford Hill）奧斯汀·布拉德福德·希爾（Austin Bradford Hill）

1946 年，英國醫學研究委員會（MRC）計劃對鏈黴素進行臨床試驗[10][11]，他們從美國訂購了 50 克鏈黴素，奧斯汀則成為了委員會的成員之一。這也是醫學史上第一次嚴格的隨機雙盲對照試驗（RCT），具有偉大的開創性意義。[12]

考慮到鏈黴素數量有限，他設計的試驗是這樣安排的：挑選那些年齡在 15~30 歲的肺結核患者，他們必須是新近感染的急性進行性雙側肺結核，並且不適合萎陷療法。（萎陷療法是向胸腔或腹腔人工注入清潔空氣的一種治療手段，能使病變肺選擇性萎縮。）如果有滿足條件的患者，會發送給國家協調中心的負責人，判斷符合標準後，會就近安排病床，並分配一個帶隨機編號的信封，裡面會有一張標註“S”或者“C”的卡片。S 其實就是鏈黴素（Streptomycin）的首字母；而 C 則是對照組（Control）的意思。如果是同一醫院內，兩組人不可以安排到相同的病房，以防互相交流。

我們故事一開頭提到的那位約翰，他就被幸運地隨機分配到了 S 組。事實上，S 組和 C 組都會得到當時醫學技術上的標準治療和安排卧床休息。唯一的區別是，S 組額外使用了鏈黴素。像他一樣分配到 S 組的一共有 55 名患者，而作為對照的 C 組有 52名患者。

約翰每個月都會進行胸部 X 光片拍攝，評估進展情況，定期記錄發燒、體重和沉降率等生理指標。而進行胸片檢查的醫生也完全不知道分組情況，這樣可以防止檢查結果出現傾向性預設。

就這樣過了半年，實驗評估結果時，S 組中僅有 4 例死亡，而 C 組中有 15 例死亡。鏈黴素顯示出了顯著的效果。很快，默克公司開始大量生產鏈黴素，在結核病的治療中發揮了重要的作用。

1940 年代 Merck 公司生產的鏈黴素應用於肺結核治療

說明一下，對照組並不是放棄治療的意思，他們沒有受到不公正的待遇。他們接受的治療仍然是當時最標準的治療，並且對於對照組的患者，協調中心讓他們享有優先入院權。而且一旦證明鏈黴素有效，在藥品供應得到改善後，他們將獲得新藥物的治療，還能避免新葯的未知副作用。所以，在醫學倫理上是沒有問題的。

可惜的是，鏈黴素也不是神葯。雖然在數據上顯示出了顯著的效果，但是它的副作用也逐漸顯現出來，它會損害前庭神經和耳蝸神經，嚴重的可導致永久性聽力喪失，對腎臟也有一定的毒性。

當然兩害相權取其輕，保住生命是第一重要的。不過，還是會有部分病人對鏈黴素產生耐藥性。這就使得鏈黴素治療，對於某些人來說，只有害處沒有好處。

結核病耐藥性及現狀

到了上世紀五、六十年代，異煙肼、吡嗪酰、乙胺丁醇、利福平相繼研發成功，它們交替或組合使用可以大大降低結核桿菌的耐葯發生率。這些藥物一直使用到現在，成為了抗結核病的一線藥物。

到了八十年代，工業化國家結核病的發病率開始穩定下降，以美國為例，每年發病數從 1980 年的 2800 0例下降到了 1984年的 22000 例[13]。照這個趨勢，人們普遍認為結核病將不再成為公共衛生的威脅。

但是，就在人們看到勝利曙光的時候，許多國家減少了對結核病控制的資助，結果是，情況又開始變壞。到 1992 年，美國發病數又回升到了 26000 多例。整個 80 年代呈現一個U形曲線。從 1980 年到 2000 年，撒哈拉以南的一些非洲國家發病率從十萬分之五十增長到了十萬分之兩百以上，津巴布韋甚至達到了十萬分之四百，增長了8倍；前蘇聯成員國也從 1991 年的十萬分之四十增長到了 2000 年的十萬分之七十左右。與此同時，結核桿菌耐藥性卻越來越普遍，出現了耐藥性結核病，1993 年一項研究表明，紐約的耐葯和耐多葯病例分別佔了 23% 和 7%。這裡的耐多葯也就是對異煙肼和利福平這兩種一線藥物產生了耐葯，這種情況就需要選擇二線藥物進行治療。

WHO 官網的結核病人圖片

1993 年，世衛組織為了強化控制結核病的傳播，宣布結核病是“全球緊急事件”。

耐藥性已經成為消除結核病的最主要障礙。繼耐多葯結核病之後，還出現了對二線藥物也產生抵抗的廣泛耐葯結核病，甚至現有藥物治療均無效的“完全耐葯結核病”。全球報道最早的完全耐葯結核病人是意大利的兩名婦女，她們在 2003 年去世[14]。不過目前為止，由於缺乏二線藥物的耐葯數據，以及不能把體外檢測結果和實際臨床效果等同起來，世衛組織還沒有認可“完全耐葯”這個術語[15]。

全球範圍來看，印度和我國是耐葯結核病的重災區，我國的耐葯佔比佔到了 14%，印度是27%[16]。

據 2020 年 10 月 14 日更新的全球結核病報告公布的數據[17]，2019年全球共有 140 萬人死於結核病，估計有 1000 萬新髮結核病例，而耐多葯病例數量比 2018 年多了 10%。不過好消息是，結核病發病率每年下降 2%，在 2015 年到 2019 年期間累計下降了 9%。

中國的情況也有相當比例的好轉，從 2000 年到 2019 年，估計發病數逐年下降，從 140 萬下降到了 83.3 萬[18]，平均每年 2.7% 的下降率。

2014 年 5 月，第 67 屆世界衛生大會後發布了遏制結核病戰略[19]，其願景是：一個沒有結核病的世界，結核病不再導致死亡、疾病和痛苦。到 2035 年結核病死亡數比 2015 年降低 95%，發病數降低 90%，沒有因結核病而面臨災難性影響的家庭。

全球遏制結核病戰略2035年目標

這份戰略在 2018 年聯合國會議上再次重申，獲得了所有成員國的支持。

在這段人類對抗結核病的曲折歷史中，我覺得最有歷史性意義的就是奧斯汀的隨機雙盲對照試驗。

在我看來，隨機雙盲對照試驗在醫學史上的地位不管給多高的評價都不過分。被喻為 21 世紀臨床醫學新思維的“循證醫學”就是以隨機雙盲對照試驗為核心。我認為，在沒有隨機雙盲對照試驗的時代，醫學總有些玄學的味道。醫療方案和疾病康復之間，很難證明確定的因果關係。但是，當隨機雙盲對照試驗逐漸走入現代醫學的研究範式後，醫學的科學性才變得越來越強，醫學也逐漸開始擺脫玄學的影子。

我真心希望大家能夠跳出日常的邏輯陷阱，擁有更多的科學思維。尤其是在醫學方面，對那些所謂的民間偏方、一葯治百病的傳說敬而遠之，我也希望大家能克服對自己身體的感性認知，相信科學共同體驗證的理性結論。

信源

https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
國際護士會,結核病指南第三版,2017：https://www.icn.ch/system/files/documents/2020-06/Chinese%20ICN%20TB%20MDR%20TB%20guidelines%202017%20full.pdf
江永紅,中國疫苗百年紀實[M]北京:人民出版社,2020年3月出版.第13章
李亮, 李琦, 許紹發等, 結核病治療學[M]北京:人民衛生出版社,2013年5月.第1章
[M]韓瑞發等, 膀胱癌卡介苗免疫治療原理與實踐, 人民衛生出版. 第二章
[J]王良, 我從法國取回卡介苗的經過. 結核病健康教育, 1994
https://www.who.int/immunization/BCG_Chinese.pdf
國家衛建委的《疫苗接種科普知識》“多數疫苗的保護率＞80%” http://www.nhc.gov.cn/wjw/jbyfykz/201604/0fe932715ccd494e99b68c0fc9bda0c5.shtml
張青, 王於方等. 天然藥物化學史話：鏈黴素.中草藥 vol 49,761 https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZCYO201804001.htm
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592068/
https://www.researchgate.net/profile/Roberto_Bucci/publication/286618742_Public_health_and_medical_humanities_history_corner_Austin_Bradford_Hill_Simply_the_best/links/57065b4d08ae0f37fee1da5c.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3149409/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3149409
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1472979202000719
https://www.wired.com/2012/01/tdr-first-italy/ https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/esw.12.20.03194-en）
WHO：完全耐葯結核病常見問答 https://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/totally-drug-resistant-tb-faq/zh/
全球結核病報告執行摘要2019，p2，https://www.who.int/tb/publications/global_report/zh/
https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
數據來自WHO提供的TB report App。可於如下位置下載：https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports
https://www.who.int/tb/strategy/end-tb/zh/