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CDK4/6i經治策略仍待探索，中國學者證實達爾西利+西達本胺+內分泌治療具備潛在療效。
2024年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會於2024年5月31日至6月4日在美國芝加哥舉行。本次大會公布了多項乳腺癌領域的最新成果，近年來，隨着內分泌聯合靶向治療逐漸成為HR+/HER2-晚期乳腺癌領域的主流治療選擇，如何破解CDK4/6抑製劑耐葯難題，為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者制定合理的後續治療方案成為臨床探討熱點。本次大會中，解放軍總醫院第五醫學中心王濤教授牽頭開展的一項達爾西利+西達本胺+內分泌治療CDK4/6抑製劑經治HR+/HER2-晚期乳腺癌的初步研究成果（摘要號：e13072）獲大會摘要發表[1]，醫學界腫瘤頻道特邀王濤教授深入解讀該研究數據，並分享其重要臨床意義。
post-CDK4/6i尚無標準推薦，
CDK4/6i+HDACi+內分泌治療成為重要探索方向
HR+/HER2-乳腺癌約佔總體乳腺癌的70%，內分泌治療是其主要的全身治療手段。乳腺癌內分泌治療歷經百年發展歷史，目前已經全面進入內分泌聯合靶向治療時代。CDK4/6抑製劑聯合內分泌作為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準一線治療選擇，已在臨床實踐中得到了廣泛應用。但在CDK4/6抑製劑治療進展後，目前尚缺乏標準治療推薦，仍待探索新型治療策略。
近年來，CDK4/6抑製劑跨線治療在克服CDK4/6抑製劑耐葯難題方面取得了重要進展。諸如postMONARCH、MAINTAIN研究、TRINITI-1研究和一項回顧性多中心研究已經公布陽性結果，並且這種聯合治療策略也已獲得國內外指南/共識的共同推薦。此外，內分泌聯合其他靶向療法在CDK4/6抑製劑經治人群中積累了豐富的循證證據，其中HDAC抑製劑能通過增加細胞內組蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表達水平等多種途徑抑制腫瘤細胞的增殖。西達本胺（一種 HDAC抑製劑）已被批准聯合內分泌治療用於治療局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌，並在中國臨床實踐中得到了廣泛應用。達爾西利是我國自主研發的CDK4/6抑製劑，已在國內獲批聯合芳香化酶抑製劑（AI）用於初始內分泌治療，或聯合氟維司群用於內分泌治療失敗後的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者[2]。本次ASCO大會公布了一項達爾西利+西達本胺+內分泌治療CDK4/6抑製劑經治HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床試驗，或為解決CDK4/6抑製劑耐葯難題給出新的思路。
CDK4/6i+HDACi+內分泌治療展現前景，
或豐富post-CDK4/6i臨床治療決策
研究方法
本研究是一項單臂、開放性、前瞻性、Ib期、劑量遞增臨床試驗。納入患者均為CDK4/6抑製劑經治HR+/HER2-局部複發或轉移性乳腺癌患者，入組患者既往在複發或轉移性疾病階段接受過≤1線化療。主要終點是達爾西利聯合西達本胺的最大耐受劑量 (MTD)。患者被分配到4組接受達爾西利（A組：達爾西利125 mg/日和西達本胺25 mg/BIW；B組：達爾西利125 mg/日和西達本胺20 mg/BIW；C組：達爾西利100 mg/日和西達本胺 25 mg/BIW；d組：達爾西利100 mg/日和西達本胺20 mg/BIW）。
圖1. 研究設計
研究結果
14例患者在2023-2024年01月19日至2024-2024年01月30日期間入組（A組，N=4；B組，N=3；C組，N=4；D組，N=3）。所有患者均接受≥1線CDK4/6抑製劑治療，11例患者 (78.6%) 在晚期疾病階段接受過化療。2例患者發生了劑量限制性毒性（DLT，A組，n=1；B組，n=1）。最常見的3-4級不良事件是中性粒細胞減少(100%) 和血小板減少(35.7%)。中位隨訪時間為251天（範圍：188.486-313.514），中位PFS為201天(95%CI：158.49-243.51)。14例患者中2例達到部分緩解（PR；C組，n=2），14例患者中10例達到疾病穩定 (SD)，14例患者中的2例出現疾病進展（PD；A組，n=2）。在本研究中，C組劑量被確定為推薦的II期劑量(RP2D)。
研究結論
在CDK4/6抑製劑治療失敗的患者中，達爾西利+西達本胺+內分泌治療是一種可選擇的治療策略。
總結與展望
對於CDK4/6抑製劑經治HR+/HER2-晚期乳腺癌，如果患者仍能從抗ER通路治療中獲益，CDK4/6抑製劑跨線治療是當前的熱點探索方向，在此基礎上聯合另一種靶向治療也展現出前景。本研究中達爾西利+西達本胺+內分泌治療方案初步療效令人鼓舞，中位PFS為201天 （>6個月），與當前針對CDK4/6抑製劑經治人群的以內分泌治療為基礎的方案相當，為相關領域的研究探索提供了新的循證支持。也期待未來能在更大樣本量研究中驗證該聯合療法的治療潛力，為post-CDK4/6抑製劑治療時代注入新鮮血液。
值得一提的是，本研究方案中，達爾西利、西達本胺均為國產創新藥物，其中達爾西利是中國自主研發的第1款CDK4/6抑製劑，為1.1類創新葯，是全球第4種CDK4/6抑製劑。達爾西利憑藉其療效優異、中國循證和肝臟毒性更低的優勢，在中國HR+/HER2-晚期乳腺癌臨床實踐中佔據着重要地位，以其為基礎的相關研究探索也在不斷進行中，從後線到前線，從晚期到早期，從二聯到三聯廣泛布局，旨在不斷豐富乳腺癌臨床治療決策，為更多中國乳腺癌患者帶來福音。
專家簡介
王濤 教授
解放軍總醫院第五醫學中心
醫學博士 主任醫師 教授 研究生導師
解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部腫瘤內科四病區 負責人
CSCO神經系統腫瘤專委會 副主任委員
CSCO乳腺疾病專家委員會 委員
中國抗癌協會乳腺腫瘤整合康復專委會 副主任委員
中國抗癌協會乳腺病專業委員會 常委
北京乳腺病防治學會青委會 副主任委
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參考文獻：
[1]Wang T, Zhou JM, Wu XX, et al. Dalpiciclib and chidamide in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer and resistance to CDK4/6 inhibitors: A phase Ib trial. 2024 ASCO. e13072.
[2]秦莉莉，張少華，宋華，等. 達爾西利治療乳腺癌相關研究進展. 臨床腫瘤學雜誌. 2024;29(1):90-95.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學信息，不代表本平台觀點
