細胞因子能利用下游janus激酶（jaks）來促進慢性炎性疾病的發生，jak1-依賴性2型細胞因子能驅動過敏性炎症發生，而jak1功能增益（gof）突變體患者會發展為特應性皮炎（atopic dermatitis）和哮喘症。近日，一篇發表在國際雜誌cell上題為“sensory neurons promote immune homeostasis in the lung”的研究報告中，來自西奈山icahn醫學院等機構的科學家們通過研究深入理解了jak抑製劑或調節子在多種細胞類型和組織炎症中的微妙作用，相關研究結果表明，研究人員需要一種更為精確的方法來將jak抑製劑的使用範圍擴大到更為廣泛的過敏症和炎性疾病中。
jak1是集體中能支持細胞交流溝通並控制免疫系統功能的關鍵蛋白，其是能將信號從細胞外部傳輸到內部的一組蛋白的一部分，控制jak1的活性對於治療諸如類風濕性關節炎和某些癌症等疾病也非常重要。目前的jak抑製劑對於像濕疹等疾病中的炎症治療效果較好，但本文研究表明，研究人員需要一種特殊手段來調節jak的活性，從而治療諸如濕疹等人類疾病，研究者表示，增強而並不是阻斷肺部神經元中jak活性的潛在轉變或許是一種變革性的策略，其與能主要靶向作用免疫細胞的傳統jak抑製劑不同。
作為這項研究工作的一部分，研究人員利用一隻攜帶jak1基因患者特異性突變的小鼠揭示了這種突變蛋白是如何引起疾病，以及其如何被用作更廣泛的治療用途；本文研究結果表明，激活的jak1信號或許具有一定的組織特異性效應，包括在肺部感覺神經元中意想不到的免疫調節作用，其能發揮抑制肺部炎症的作用。醫學博士brian kim說道，這或許就能解釋為何jak1選擇性抑製劑儘管在特應性皮炎中非常成功，但在治療哮喘上卻沒有任何進展，這意味着jak1信號在不同的細胞類型和組織中具有不同甚至相反的作用。
揭示jak信號在機體炎症中的組織依賴性角色。圖片來源：cell (2023). doi:10.1016/j.cell.2023.11.027
這項研究涉及一種jak1功能增益（gof）突變，該突變於2017年被研究人員首次報道，其來自於嚴重濕疹和哮喘為特徵的免疫失調和嗜酸性粒細胞過多綜合征患者體內。一種jak1 gof突變是編碼jak1蛋白的基因發生改變，從而使其要比正常情況下更為活躍，這種活性的增加會導致過度的免疫反應，並可能會導致諸如自身免疫性疾病或癌症等健康問題。研究者turvey表示，作為一名兒科醫生，我開始進行這項研究的目的是為一個由三名家庭成員都患有嚴重濕疹、哮喘和其它過敏性癥狀的家庭找到診斷和治療方法；而事實證明，其是世界上第一批被認為具有引起jak1功能增益的遺傳改變的人群。如今，研究人員從這一單一的家庭開始進行研究，目前他們揭示了人類機體免疫系統和神經系統之間的相互作用，而這也是精準醫學的實踐。
此前研究結果表明，通常負責調節免疫細胞炎性反應的jak1信號也存在於神經元中，並能控制機體瘙癢的感覺，在這項最新研究中，研究人員製造出了與患者具有相同突變的小鼠，旨在更好地理解為何jak1抑製劑對某些過敏症和炎性疾病有效。在小鼠的肺部神經元中，jak1突變蛋白能通過產生抑制炎性的物質來減少暴露於黴菌所引起的炎症，然而，小鼠仍然能表現出和原始患者相同的皮膚病變，這就表明，jak1信號在不同細胞中甚至是在機體不同部位的同一細胞中會產生不同的影響效應。通過更好地理解機體不同部位的jak信號不僅能幫助發現生物學中的新事項，還能幫助闡明jak藥物如何在不斷發展的創新性治療領域中的利用價值，下一步研究人員計劃分析沿着jak通路中的其它基因是如何影響組織特異性的疾病模式的。
比如，另一種名為stat6的蛋白質位於jak1通路的下游，研究者表示，攜帶這些基因突變的患者也會出現類似的過敏性癥狀，然而，這些特定的突變是否能幫助指導治療特定疾病的療法策略，依然是讓研究人員非常興奮的一個研究領域。綜上，本文研究結果揭示了jak1在多種組織的感覺神經元中的進化保守但又獨特的功能，這一生物學特性或許就提出了一種可能性，即治療性的jak抑製劑或許能進一步優化組織特異性療效，從而提高未來精準醫學的發展。
參考文獻：
masato tamari，kate l. del bel，aaron m. ver heul, et al. sensory neurons promote immune homeostasis in the lung, cell (2023). doi:10.1016/j.cell.2023.11.027.
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“生物谷”
