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一例經典病例顯示賽沃替尼聯合奧希替尼優異療效。
該病例為EGFR 19號外顯子突變的右肺腺癌多發轉移（IV期，T4N3M1）患者，一線治療方案為培美曲塞+洛鉑+阿美替尼（外院治療），之後因肺部病灶進展（PD）換用培美曲塞+洛鉑+鹽酸埃克替尼（外院治療）二線治療。3個月後肺部病灶再次PD，患者遂來我院腫瘤科就診，接受安羅替尼+奧希替尼三線治療。4個月後複查肺部CT提示PD，患者PS評分為3分，再次基因檢測顯示MET擴增，換用賽沃替尼+奧希替尼四線治療。2021年11月療效評價顯示右肺病灶較前（2021年10月）縮小，達到部分緩解（PR），雙肺多發轉移灶較前部分縮小；2021年12月療效評價為總體PR，患者PS評分為1分；2022年9月療效評價為疾病穩定（SD），患者目前PS評分為0分。至今患者無進展生存期（PFS）已超11個月，且仍在持續獲益中。該病例由鄭州大學第一附屬醫院董文傑教授提供，並邀請鄭州大學第一附屬醫院吳欣愛教授進行點評。
病例簡介：
基本情況：
患者女，66歲。
主訴：患者因“咳嗽、咳痰，痰中帶血絲，伴有全身乏力1年余”至當地醫院就診。
既往史，家族史，個人史等無特殊。
入院後胸部CT檢查：右肺門佔位，考慮中心性肺癌伴右上肺阻塞性不張；雙肺多發轉移灶；縱隔內多發腫大淋巴結，考慮轉移；肝內低密度灶，考慮轉移。
頭顱MRI：右側額葉、左側頂葉、右側側腦室顳角旁、橋腦多發異常信號，結合病史，考慮轉移，請結合臨床動態複查。
骨掃描：全身多發骨代謝活躍灶，考慮骨轉移。
病理：右肺腺癌。
診斷：右肺腺癌多發轉移（IV期，T4N3M1），EGFR 19號外顯子缺失突變。
病例提供專家
董文傑教授：PFS已超11個月！賽沃替尼聯合奧希替尼雙靶治療為三代EGFR-TKI耐葯患者帶來更多治療機會
非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的最常見類型，而表皮生長因子受體（EGFR）突變又是NSCLC突變基因中的最常見類型，EGFR-酪氨酸激酶抑製劑（TKI）是EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標準治療。近年來，藥物的更新迭代已為眾多患者帶來更長生存獲益，但大部分患者仍會發生耐葯，而耐葯後的治療是現今臨床上亟待解決的難題。
該病例為EGFR 19號外顯子缺失突變的右肺腺癌伴多發轉移（IV期，T4N3M1）患者，經過一線、二線化療聯合EGFR-TKI治療均快速PD後重新穿刺並行基因檢測，提示為MET擴增導致的耐葯。於是三線治療更換為安羅替尼+奧希替尼，在經過5個月的治療後肺部病灶再次PD，且此時患者PS評分為3分，患者身體狀況較差，後續治療挑戰更大。
MET擴增是目前已經明確的EGFR-TKI治療獲得性耐葯的重要機制之一，屬於旁路激活途徑。5%-20%接受一/二代EGFR-TKI治療的患者會發生MET擴增介導的耐葯[1]，接受三代奧希替尼EGFR-TKI治療的患者，無論是一線還是後線治療，發生MET擴增的比例大致相同，佔10%-24%[2]。而我國已有多項研究顯示賽沃替尼聯合奧希替尼用於三代EGFR-TKI（奧希替尼）耐葯後MET擴增的NSCLC患者可得超長獲益。因此該病例患者在四線治療採用賽沃替尼+奧希替尼，在治療1個月和2個月時，療效總體評價均為PR；治療11個月時，療效評價為SD。目前患者PFS已超11個月，且仍持續獲益。不僅如此，治療2個月時，患者PS評分改善為1分，顯示賽沃替尼+奧希替尼還可改善患者體能狀況，保障患者的生活質量。
總的來說，賽沃替尼聯合奧希替尼的臨床治療效果讓三代EGFR-TKI耐葯後MET擴增的NSCLC患者看到了希望，期待未來有更多臨床研究數據出現，為更多患者帶來生存獲益。
專家點評
吳欣愛教授：賽沃替尼聯合奧希替尼雙靶治療打破MET擴增後線難治格局
MET擴增主要體現在兩個方面，一方面是患者存在原發MET擴增，這也是EGFR-TKI的原發耐葯機制之一，但更常見的是，患者在一代至三代EGFR-TKI治療耐葯後出現。MET擴增是EGFR-TKI耐葯後除T790M外的最重要靶點之一。III期FLAURA研究的初步數據顯示，三代EGFR-TKI一線治療獲得性耐葯，MET擴增（15%）為最常見的耐葯機制[3]，且三代EGFR-TKI二線治療耐葯後MET擴增比例達19%[4]。但目前臨床上後續治療仍以化療為主，患者獲益有限，急需創新治療方案的出現。
因此，探索EGFR-TKI聯合MET-TKI治療MET擴增NSCLC患者是十分有必要的。TATTON研究[5]首次探索了賽沃替尼聯合奧希替尼治療EGFR-TKI耐葯後MET擴增的NSCLC患者的療效和安全性，研究結果顯示，奧希替尼聯合賽沃替尼治療一/二代EGFR-TKI耐葯後MET擴增患者，無論T790M是否陽性，其中位PFS為9.0-11.1個月，客觀緩解率（ORR）達62%-67%，且不僅抗腫瘤活性良好，安全性亦可控。
更令人驚喜的是，TATTON研究中既往經過三代EGFR-TKI治療的患者，其ORR仍可達33%，且帶來5.5個月的PFS，為後線難治的患者增添新的治療選擇。
繼TATTON研究成功後，ORCHARD研究[6]深入探索了一線使用奧希替尼後的耐葯機制並確定奧希替尼聯合賽沃替尼治療MET擴增的可行性。研究中期分析結果發現，賽沃替尼聯合奧希替尼在一線奧希替尼耐葯後MET擴增NSCLC患者中顯示出初步活性，且安全性可接受。SAVANNAH研究[7]進一步探索了該聯合治療在一線奧希替尼耐葯後MET擴增/過表達NSCLC患者的療效和安全性，以及最佳MET檢測方法和閾值以確定最有可能獲得緩解的患者。研究結果發現，接受奧希替尼聯合賽沃替尼治療的患者ORR為32%，中位PFS為5.3個月。此外，隨着MET異常水平升高，疾病緩解率有提高的趨勢。在符合高MET異常水平閾值（FISH 10+和/或IHC 90+）的患者中，奧希替尼+賽沃替尼聯合治療顯示出更為卓越的療效，ORR達49%，中位PFS超7個月。
這些研究結果讓患者看到了希望，該病例在三線耐葯且存在MET擴增的情況下選用了賽沃替尼聯合奧希替尼的方案，治療1個月就達到PR的療效，且PFS已超11個月。這也同樣印證了賽沃替尼聯合奧希替尼治療的顯著療效，為該聯合治療在EGFR-TKI耐葯MET擴增NSCLC患者中的療效再添力證。期待未來EGFR-TKI聯合MET-TKI的治療方案惠及更多患者，再續生命之光。
點評專家簡介
吳欣愛 教授
鄭州大學第一附屬醫院腫瘤內科主任醫師，教授，腫瘤學博士，碩士生導師。
中國抗癌協會食管癌專業委員會委員；
河南省抗癌協會腫瘤臨床精準診斷與治療專業委員委員副主任委員
河南省中西醫結合腫瘤整合治療及姑息療法專業委員會副主任委員；
河南省抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員委員；
河南省神經內分泌腫瘤專業委員會常委
鄭州市中西醫結合學會腫瘤專業委員會委員。
現主要從事腫瘤內科治療的臨床和基礎研究及臨床教學工作。對各種晚期惡性腫瘤的內科治療都有較豐富的臨床經驗。已參加惡性腫瘤化療敏感性預測的研究等多項課題，獲得科研成果兩項，在國家級及中華系列雜誌發表本專業論著四十餘篇，參與編寫腫瘤學專業著作三部。
病例提供專家簡介
董文傑 教授
鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，副主任醫師 ，碩士生導師
2010年07月畢業於上海交通大學醫學院
腫瘤內科專業，擅長消化道惡性腫瘤、肺癌等腫瘤的診斷與治療。
2015年至北京腫瘤醫院進修半年。工作後發表相關專業SCI文章4篇，主持國家自然科學基金青年及面上項目各1項
參考文獻
[1]潘思思,王娜,宋霞.晚期非小細胞肺癌MET擴增介導獲得性耐葯的研究進展[J].中國肺癌雜誌,2022,25(08):615-621.
[2]Piper-Vallillo AJ, Sequist LV, Piotrowska Z. Emerging treatment paradigms for EGFR-mutant lung cancers progressing on Osimertinib: A rev iew. J Cl in Oncol, 2020, 18: JCO1903123.
[3]Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.
[4]Papadimitrakopoulou V, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. 2018 ESMO Abstract LBA51.
[5]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[6]H.A. Yu, H. Ambrose, C. Baik, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S949-S1039.
[7]M-j. Ahn, F. De Marinis, L. Bonanno, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022WCLC EP08.02-140.
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