【轉載】Theranostics | 腫瘤微環境響應型鉑單原子納米酶用於放化療協同治療
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*本文首發於“納米酶Nanozymes”公眾號，2022年9月26日
*編輯：俞紀元
惡性腫瘤高的發病率和死亡率已嚴重威脅人類的健康，目前惡性腫瘤的治療方法主要包括手術切除、放射性療法、化學療法等手段。迄今為止，化療和放射治療仍然是癌症治療的主要方式，然而，反覆多次的治療容易產生耐藥性。為提高腫瘤治療的療效，癌症治療已經從單一治療逐漸向聯合治療發展，力求達到 “1+1>2”的治療效果。然而，聯合療法嚴重的副作用極大地限制了其臨床應用廣泛應用，如多葯耐藥性、低效攝取或非特異性分布等。因此，不斷提高癌症治療水平，合理設計開發高效低毒的放化療增敏劑具有重大意義。
近日，西南民族大學雍媛副研究員團隊報道了一種單原子鉑納米酶 (PtN4C-SAzyme)前葯，具有催化活性位點多、多樣化類酶活性高、表面電荷密度強及X射線吸收等特性，能夠實現對腫瘤微環境的調控以及多葯耐葯和耐輻照等性能的有效逆轉，有望向臨床轉化。
作為一種新型的納米酶，單原子納米酶(SAzyme)的開發和應用引起了越來越多研究者的興趣。SAzyme兼具納米材料與酶的特性，具有均勻散布的原子活性中心和精確的配位結構，為高效的酶催化治療提供了100%的原子利用效率和活性位點密度，將納米酶技術提升到了原子水平並且具有比傳統納米酶高 10~100倍的優異催化活性。在此項研究中，研究人員以順鉑前體藥物作為原料，採用氧化聚合法合成了單原子鉑納米酶 (PtN4C-SAzyme) 前葯。PtN4C-SAzyme通過模擬過氧化氫酶(CAT)、過氧化物酶(POD)和超氧化物歧化酶(SOD)，表現出多樣化類酶催化活性。這種具有優異的多樣化類酶催化活性和放射增敏能力的單原子納米酶可利用腫瘤微環境中過表達的H2O2高效地產生具有細胞毒性的活性氧(ROS)和羥基自由基(∙OH)，從而消滅癌細胞。同時，其具有的SOD酶樣活性可使得H2O2循環積累，實現級聯反應。並且，PtN4C-SAzyme前葯可通過改變Pt(IV)和Pt(II)的自循環價態，在腫瘤原位持續消耗GSH，釋放Pt2+，從而抵消抗氧化作用，緩解缺氧腫瘤的耐藥性。
圖1. PtN4C-SAzyme用於放化療協同治療示意圖
一、PtN4C-SAzyme前葯的構建和表徵
PtN4C-SAzyme前葯是通過順鉑前體藥物作為原料，進一步與3, 4-二氨基吡啶(DAP)進行氧化聚合法合成得到的，合成的PtN4C-SAzyme具有均勻的尺寸和球形形貌，並且具有原子分散的Pt-N-C位點結構。
圖2. PtN4C-SAzyme的結構表徵
二、PtN4C-SAzyme前葯的類酶催化活性檢測及DFT模擬計算
在體外模擬環境下，系統探討了PtN4C-SAzyme前葯在級聯反應中的多種酶樣催化功能具有的多樣化類酶活性和腫瘤微環境調控性能，結果顯示，PtN4C-SAzyme前葯具有優異的SOD、POD及CAT等多樣化類酶催化活性，其具有的微環境響應型多酶樣活性，在放化療協同治療方面有很大的潛力。
圖3. PtN4C-SAzyme的多樣化類酶活性檢測
三、PtN4C-SAzyme前葯在細胞層次上的協同抗腫瘤效果評估
在體外和細胞層次評估了PtN4C-SAzyme前葯的“催化放療”作用，結果顯示，經X-射線處理後，PtN4C-SAzyme前葯產生了大量具有細胞毒性的活性氧物質，並通過消耗掉TME中的還原性物質GSH，提高腫瘤細胞對外界X-射線的敏感性，進而殺死腫瘤。由此可說明PtN4C-SAzyme前葯具有較好的放射增敏作用，可消耗內源性GSH，同時釋放Pt2+，增強放化療效率。這些結果表明，PtN4C-SAzyme前葯具有協同CDT和放化療治療的潛力。
圖4. PtN4C-SAzyme的多樣化類酶活性檢測
四、PtN4C-SAzyme前葯在活體層次上的抗腫瘤效果及生物安全性評估
根據以上PtN4C-SAzyme前葯在體外催化治療實驗結果，我們進一步研究了其在體內協同放化療療效。以BALB/c裸鼠4T1腫瘤移植瘤為模型，研究其在體內協同抗腫瘤效果。實驗結果顯示，PtN4C-SAzyme前葯在克服耐葯和抑制腫瘤生長方面具有顯著的效果。隨後，對PtN4C-SAzyme前葯進行了毒理學分析，以保證其安全的生物應用。評價了不同納米藥物劑量下腫瘤細胞和荷瘤小鼠的生物安全性。同時，在尾靜脈給葯3周和3個月後，分別收集了各組別老鼠的心、肝臟、脾、雙肺、雙腎等主要器官或組織和血液，用於病理切片、血常規和血生化分析。實驗結果顯示，PtN4C-SAzyme前葯具有較高的生物安全性。
圖5. PtN4C-SAzyme體內抗腫瘤研究
五、總結
該研究將X-射線響應的PtN4C-SAzyme前葯體系引入乳腺癌的治療，導致與傳統化療或放療藥物治療腫瘤不一樣的新規律和新現象，為SAzyme合理設計提供了新的視角。另外，PtN4C-SAzyme表現出了良好的生物相容性，為其在體內應用和臨床轉化提供了有利的條件。該項工作不僅有助於充分闡釋納米材料放療增敏機制，生物安全性等關鍵數據，同時有助於進一步理解納米材料與放療增敏構效關係， 為腫瘤治療提供了結合多催化療法的全新策略。
該研究成果以Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy為題於近日在生物醫學一區雜誌《Theranostics》(2021 IF: 11.600) (DOI:10.7150/thno.73039)上發表，西南民族大學化學與環境學院的雍媛副研究員為文章的通訊作者，課題組成員徐琦琦和張月通為文章的並列第一作者。
參考文獻：
Qiqi Xu, Yuetong Zhang, Zulu Yang, Guohui Jiang, Mingzhu Lv, Huan Wang, Chenghui Liu, Jiani Xie, Chengyan Wang, Kun Guo, Zhanjun Gu, Yuan Yong. Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy. Theranostics. 2022. 12 (11): 5155-5171.
原文鏈接：
https://www.thno.org/v12p5155.htm
作者簡介：
雍媛，現為西南民族大學化學與環境保護工程學院教師。博士，副研究員，畢業於中國科學院高能物理研究所。主講無機化學、材料化學、無機非金屬材料等課程。在ACS NANO、NPG Asia Materials、Theranostics、ACS Applied Materials & Interfaces、Nanoscale等高水平期刊上發表論文20多篇。研究成果引起廣泛關注，SCI引用超900次，4篇論文入選ESI高被引論文，並被選為封面文章和作為研究亮點被 X-MOL等科技網站進行報道。
