徐兵河院士：漢曲優國際多中心Ⅲ期試驗HLX02-BC01公布3年OS結局

2022年07月13日16:37:20 健康 1770

徐兵河院士：生物類似葯的進階之路——漢曲優（曲妥珠單抗）國際多中心Ⅲ期臨床試驗HLX02-BC01公布3年OS結局

編者按：對於應用生物類似葯的長期生存獲益和安全性始終是大多數患者和臨床醫生最關心的問題。由中國醫學科學院腫瘤醫院國家新葯（抗腫瘤）臨床研究中心主任徐兵河院士牽頭開展的漢曲優®（曲妥珠單抗）國際多中心Ⅲ期臨床試驗HLX02-BC01（臨床試驗號：NCT03084237；歐洲臨床試驗號：2016-000206-10）的最終分析結果——3年總生存率（OS）近期正式公布。在此之前，該研究的中期分析結果已經在生物葯領域老牌權威雜誌Biodrugs上進行了發表。此次，《腫瘤瞭望》特邀採訪到該國際多中心臨床試驗的牽頭人徐兵河院士。希望通過此次採訪，不僅能向大家介紹漢曲優®Ⅲ期臨床試驗及最終結果，更能為廣大臨床醫生和患者使用曲妥珠單抗生物類似葯提供更多的用藥信心，並對漢曲優®臨床應用前景描述出一條清晰的路徑。

《腫瘤瞭望》：漢曲優®是首個“中歐雙批”的中國籍曲妥珠單抗生物類似葯，作為該藥物Ⅲ期臨床試驗的牽頭專家，您能否從該研究的方案設計角度介紹一下為何其能夠同時獲得中國NMPA和歐洲EMA兩大葯監部門的批准上市？

徐兵河院士：曲妥珠單抗憑藉顯著的抗腫瘤效果和初期高昂的價格，在業界一直備受關注。隨着我國產業創新能力和技術水平的提升，國家葯監部門大力支持生物類似葯的研發，其中重點就包括曲妥珠單抗生物類似葯，以致力於提高藥物可及性，最終實現以平價葯惠及患者的目的。其實，國內有多家企業布局曲妥珠單抗生物類似葯的研發，但唯獨漢曲優®Ⅲ期臨床試驗HLX02-BC01設計的是隨機、雙盲、國際多中心研究，也充分說明了申報企業在研發之初就瞄準了國際市場，對標了國際標準。

HLX02-BC01參研中心分布於中國、菲律賓、波蘭、烏克蘭等89個醫學中心，其中57個中心分布在中國，該研究旨在評估漢曲優®和歐洲市售曲妥珠單抗（EU-曲妥珠單抗）在未經系統治療的HER2陽性複發性或轉移性乳腺癌患者中的療效、安全性和免疫原性。由於生物類似葯需要比較與參照葯之間是否存在相似性，因此該研究為等效性設計。經篩選共計入組了649例受試者，這也是國內HER2陽性乳腺癌中樣本量最大的生物類似葯臨床研究。受試者按照1∶1的比例隨機分為兩組，分別靜脈注射給予漢曲優®聯合多西他賽或EU-曲妥珠單抗聯合多西他賽（初始劑量為8 mg/kg，隨後每三周注射6 mg/kg藥品至12個月）。研究的主要終點為24周的總緩解率（ORR24w），其他指標作為次要研究終點進行評估（圖1）。

▵ 圖1. 漢曲優®（HLX02）Ⅲ期臨床研究的試驗設計

對於為何選擇EU-曲妥珠單抗作為參照葯，以及為何選擇ORR24w作為主要研究終點，初期許多專家一直比較疑惑，但這也恰恰是該研究布局國際市場的點睛之筆。對於主要終點的選擇，由於生物類似葯臨床試驗的目的是甄別出候選葯與參照葯的臨床療效差異，因此需要選擇最敏感的指標作為主要終點。在經過與中國NMPA與歐洲EMA兩大葯監部門的共同協商後，一致推薦將直接反映藥物作用活性的客觀緩解率（ORR）作為晚期一線研究設計的最敏感指標，即主要研究終點，而腫瘤新葯臨床試驗中常用的療效終點無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）等由於並不是最敏感的指標，作為了次要終點進行評估。

對於參照葯選擇EU-曲妥珠單抗，是源於《歐洲藥典》嚴禁腸胃外輸液添加抗菌防腐劑，因而歐洲市場上使用的曲妥珠單抗與我國不同，其規格為150mg，且不含1.1%苯甲醇稀釋液，所以在該研究為了同時滿足國內外臨床試驗審評要求，選擇了更加嚴格的EU-曲妥珠單抗作為參照葯。因此，從以上試驗設計上處處體現了漢曲優®為“出海”所做的準備。

《腫瘤瞭望》：您能否跟大家介紹一下HLX02-BC01的研究結果？臨床專家比較關注長期生存數據，對於此次公布的3年OS率數據，您認為能否消除臨床專家的疑慮？

徐兵河院士：該項研究結果曾多次在國際學術會議上進行發表或展示。2019年CSCO大會上首次展示了HLX02-BC01的亞組分析結果，並於2019年ESMO大會及ESMO Asia大會上報告了該試驗用藥24周的有效性、安全性數據。2020年ESMO大會上，該研究隨訪1年的有效性、安全性數據和群體葯代動力學數據進一步披露。此外，該研究的臨床獲益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、緩解期（DoR）和無進展生存期（PFS）等研究數據也於2020年第十二屆歐洲乳腺癌大會（EBCC）上公布。2021年4月，在生物葯領域老牌權威雜誌Biodrugs發表了該研究的主要終點、次要終點和安全性等數據。

結果顯示：漢曲優®組（n=324）和EU-曲妥珠單抗組（n=325）的24周客觀緩解率（ORR24w）分別為71.3%和71.4%，組間差異為-0.1%（95%置信區間：-7%，6.9%），完全落在預設的等效範圍內（±13.5%）。在全部次要療效終點評估中未觀察到兩治療組具有統計學意義上的差異。在治療第24周，漢曲優®組和EU-曲妥珠單抗組表現為CR（5.2% vs. 3.7%）或PR（66% vs. 67.7%）的患者比例相似（表1）。中位DoR（10.61個月 vs. 10.22個月：HR=0.79；P=0.103）和中位PFS（11.73個月 vs. 10.55個月：HR=0.83；P=0.086）在兩組之間無統計學差異。隨訪至2年，漢曲優®組中位OS未達到，EU-曲妥珠單抗組的中位OS為28.5個月（HR=0.85，P=0.388）。漢曲優®和EU-曲妥珠單抗的安全性和免疫原性結果相似，每組中各有0.6%（2例）的患者抗藥抗體呈現陽性。研究結果充分證明，漢曲優與原研曲妥珠單抗在招募的全球各地區的HER2陽性複發或轉移性乳腺癌患者中具有相似的療效和安全性。

表1. 漢曲優®（HLX02）和EU-曲妥珠單抗組治療達到8個周期的腫瘤客觀緩解率（ITT分析集）

此次，我們藉助腫瘤瞭望平台公布HLX02-BC01隨訪3年時最終分析結果：漢曲優®組和EU-曲妥珠單抗組的中位DoR（10.61個月 vs. 10.25個月：HR=0.86；P=0.262）和中位PFS（11.73個月 vs. 10.55個月：HR=0.86；P=0.158）與之前差異不大，均無統計學差異（圖2）。漢曲優®和EU-曲妥珠單抗兩組3年OS率分別為57.5% vs.54.0% ，P=0.229，無顯著統計學差異（圖3，表2）。

▵ 圖2. 研究者評估的無進展生存期（PFS）Kaplan-Meier曲線

▵ 圖3. 研究者評估的總生存期（OS） Kaplan-Meier曲線

表2. 漢曲優®（HLX02）和EU-曲妥珠單抗組的OS結果比較

基於以上驚艷的研究結果，漢曲優®與EU-曲妥珠單抗組相比，在療效、安全性和免疫原性方面均無臨床意義的差別。2020年7月和8月，漢曲優®先後在歐盟和中國獲得批准上市，成為了首個中歐雙批的國產單抗生物類似葯，以對標國際標準的質量開啟了中國生物醫藥研發成果的國際化新篇章。相信無論基於主要療效指標還是長期生存指標，都足以支持漢曲優®作為HER2陽性乳腺癌領域可負擔的、高品質的治療新選擇。

《腫瘤瞭望》：在多項鼓勵生物類似葯研發的相關政策陸續出台的大環境下，今後會有更多的生物類似葯進入臨床使用，您如何看待生物類似葯的今天和明天？

徐兵河院士：生物製劑在腫瘤治療中佔據着舉足輕重的地位，但是由於這類藥物存在研發難度大、技術壁壘高、投入資金多等特點，致使生物製劑價格高昂，因此，有相當一部分患者不能承擔生物葯的高昂費用。2017年10月國務院辦公廳印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中提到，為提高公眾用藥的可及性，要求完善相關研究和評價技術指導原則，支持生物類似葯的研發。因此，國家一直鼓勵有實力的企業，針對專利到期的生物葯研發其生物類似葯，以從源頭上打破原研葯一家獨大局面，促進藥品降價，提高藥物可及性，真真切切地解決民生問題。2019年國內第一個真正意義上的生物類似葯獲批上市之後，截至目前中國自主研發生產的單抗類生物類似葯獲批已達21個，充分印證了國家對於生物類似葯研發的大力支持。

生物類似葯的快速發展，也推動着國家相關法規的完善。為更好地滿足患者臨床可及性,國家葯監局積極吸收國際生物類似葯研發經驗，參照國際公認的最權威的歐洲EMA和美國FDA藥物審評標準，為我國生物類似葯的科學研發和評價也制定了技術性指導建議，從2015年國家葯監局葯審中心（CDE）發布《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》後，CDE已經先後頒布了15項指導原則，其中也包括像《注射用曲妥珠單抗生物類似葯臨床試驗指導原則》這種結合單一藥品特點，量身定製的指導性文件，使得生物類似葯的研發更加規範，以對標國際的品質，服務於廣大患者。

完善的法規保障了產品的質量，因此生物類似葯獲批之後也很快被各大權威指南接受。以曲妥珠單抗生物類似葯為例，漢曲優®於2020年8月於我國上市，同年10月，由國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會和中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會聯合制訂的《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2020版）》中就將生物類似葯寫入了指南，明確支持將國內獲批相關適應證的生物類似葯和新藥用於乳腺癌的治療。次年，無論是由中國臨床腫瘤學會（CSCO）制訂的乳腺癌診療指南（2021版）和胃癌診療指南（2021版），還是由中國抗癌協會（CACA）制訂的乳腺癌診療指南與規範（2021版），也均將曲妥珠單抗生物類似葯納入指南，規範了其臨床應用。這些指南的更新也順應了國際的趨勢，無論是美國NCCN還是歐洲ESMO同樣在相應指南上明確了生物類似葯與原研葯具備同等的適應症使用範圍。相信，因為有了臨床指南的客觀推薦，也將增加醫生和患者使用的信心。