分子構建創新者獲得諾貝爾化學獎

2022 年諾貝爾化學獎被聯合授予三位研究人員：Carolyn Bertozzi，以表彰她對生物正交化學的發展，以及 Morten Meldal 和 K. Barry Sharpless，以表彰他們對點擊化學的獨立發展

Carolyn Bertozzi、Morten Meldal 和 K. Barry Sharpless 因點擊化學和生物正交化學而獲得 2022 年諾貝爾化學獎。點擊化學徹底改變了化學家可用於創建所需分子的選項。生物正交化學使監測活細胞內部發生的化學過程而不損害它們成為可能。

諾貝爾化學委員會主席 Johan Åqvist 在宣布時說：“這一切都是為了將分子吸附在一起。” 想象一下，他告訴聽眾，你可以將小的化學扣環連接到一堆不同類型的分子構件上，然後將這些扣環連接在一起以產生複雜的分子。大約 20 年前，斯克里普斯研究所的Barry Sharpless提出了這個想法，後來當他和哥本哈根大學的Morten Meldal獨立找到了第一批完美的人選時，這個想法變成了現實。他們的帶扣很容易扣在一起，不會連接到任何不應該連接的東西上。

然後，在 2003 年，Carolyn Bertozzi提出點擊化學可以用於生物系統的研究，以便更容易地觀察重要的細胞過程而不會干擾它們。Bertozzi 在 她和她的同事當年發表的一篇論文中將這種“生物正交”化學稱為“生物正交”化學。此後，該術語已被 該領域廣泛採用。

在不干擾自然生物反應的情況下在生命系統中進行複雜反應的能力使得研究細胞和斑馬魚等複雜生物體內的分子和細胞過程成為可能，而不是在實驗室培養皿中。它已經幫助科學家了解了一種稱為糖基化的重要蛋白質加工反應，幫助開發了可以檢測生物體疾病的分子成像分子，並開闢了選擇性地將藥物輸送到體內特定組織的可能性。

Åqvist 說，這些發現“引發了一場關於化學家如何思考將分子連接在一起以及如何在活細胞中進行連接的革命”。

今天的宣布標誌着夏普萊斯第二次獲得諾貝爾化學獎。2001 年，他與 William Knowles 和 Ryoji Noyori 因催化不對稱合成的發展而獲獎。

什麼是點擊化學？

Sharpless 在 1990 年代的大部分時間裡都在考慮是否需要找到更簡單的方法來合成複雜的分子。他的想法在2001 年的一篇論文中達到頂峰，在該論文中，他和他的合著者提出了“點擊化學”一詞來指代以有效、具體和快速的方式將分子構建塊連接在一起的任何反應。論文發表後不久，Meldal 和 Sharpless 獨立發現了第一個點擊化學反應：一種非常有用的反應，稱為銅催化的疊氮化物-炔烴環加成反應。

反應的一側是疊氮化物，一種具有三個連續氮原子的分子。另一側是炔烴，這是一種分子，其中兩個碳原子通過三重鍵鍵合在一起。就其本身而言，這兩個構建塊的反應性不是很強：混合在一起，它們反應緩慢併產生混合物。但 Meldal 和 Sharpless 分別意識到，如果他們在混合物中加入一點銅，反應會急劇加速，並主要產生一種稱為三唑的穩定產物。

通過在分子中策略性地添加疊氮化物和炔烴“標籤”，化學家可以利用這種銅催化反應將它們精確地連接成具有特定結構的更大分子。

諾貝爾委員會的奧洛夫拉姆斯特倫在宣布時說，銅催化的反應立即引起了化學和相關領域的“巨大興趣”。儘管已經發現了其他點擊化學反應，但“這種特殊反應幾乎已成為點擊化學概念的同義詞，通常也被稱為點擊反應，”Ramström 說。“你可以說它仍然是點擊反應的皇冠上的明珠。”

什麼是生物正交化學？

2003 年，Bertozzi 創造了“生物正交化學”一詞，用於指在生命系統中可能發生的任何類型的化學反應，而不會干擾或傷害它。它是可應用於活生物體的點擊化學。

這個想法的種子在 1990 年代萌芽，當時 Bertozzi 開始研究一種特定的聚糖，即在細胞表面發現的複合糖。使用她當時可用的化學技術對這種聚糖進行研究並不容易。但在聽到另一位科學家舉辦關於誘導細胞產生非天然糖分子的研討會後，Bertozzi 受到啟發考慮她是否可以做類似的事情來繪製細胞上的聚糖。那是她開始研究生物正交化學的時候。

生物正交化學如何用於研究生命系統？

Bertozzi 想出了一種簡單的方法來追蹤細胞上的聚糖。首先，她在與疊氮化物相連的修飾糖附近培養細胞。細胞吸收修飾的糖並將其摻入其表面的聚糖中。然後 Bertozzi 向混合物中添加了一種炔烴，該炔烴上附着了一個熒光分子。炔烴與修飾的糖發生點擊反應，並將熒光分子附着在其上。通過這個簡單的反應，聚糖發出綠光，這使 Bertozzi 能夠在顯微鏡下跟蹤它們在細胞膜上的運動。

今天，斯坦福大學教授 Bertozzi 追蹤在腫瘤細胞表面發現的聚糖。這項工作使她發現某些聚糖可以保護腫瘤細胞免受人體免疫系統的影響。她的發現為癌症免疫治療開闢了道路，許多研究人員致力於尋找針對不同類型腫瘤的“可點擊”抗體。Bertozzi 和她的團隊也在研究這個問題。他們創造了一種新葯，目前正在臨床試驗中，靶向並破壞腫瘤細胞表面的聚糖

點擊化學和生物正交化學還有哪些其他應用？

跟蹤分子通過和跨細胞的運動只是點擊化學和生物正交化學的眾多應用之一。

這些技術的一個主要優點是它們不會將不需要的副產物引入反應混合物中——它們具有清潔效率，使科學家能夠為各種目的精心製作複雜的分子。

Ramström 說，點擊化學在藥物開發、DNA 測序、“智能”材料的合成以及化學家需要簡單地連接成對構建塊的幾乎所有其他應用中取得了長足的進步。研究人員現在可以輕鬆地為各種材料添加功能，例如通過單擊可以導電或捕獲陽光的化學擴展。

生物正交反應被廣泛用於研究細胞中的重要過程，這些應用對生物學和生物化學領域產生了巨大影響。研究人員可以探測生物分子如何在細胞內相互作用，並且可以在不干擾活細胞的情況下對它們進行成像。在疾病研究中，生物正交反應不僅可以用於研究患者的細胞，還可以用於研究病原體的細胞：細菌中的蛋白質可以被標記以跟蹤它們在體內的運動。研究人員還開始開發工程抗體，這些抗體可以點擊他們的腫瘤目標，以更精確地提供抗癌治療。

“我們三位獲獎者的這些非常重要的成就和這些非常奇妙的發現確實對化學和整個科學產生了巨大的影響，”拉姆斯特羅姆說。“為此，這確實是對人類最大的利益。”

近幾年諾貝爾化學獎得主是誰？

去年，Benjamin List 和 David MacMillan 因開發不對稱有機催化而獲獎。2020 年，Emmanuelle Charpentier 和Jennifer Doudna因開發 CRISPR/Cas9 基因編輯而獲得認可。John Goodenough、M. Stanley Whittingham 和 Akira Yoshino 分享了 2019 年鋰離子電池開發獎，“移動時代的隱藏主力”。2018 年的獎項授予了 Frances H. Arnold、George P. Smith 和 Gregory P. Winter，以表彰他們利用進化的力量生產用於製藥、可再生能源、工業化學和許多其他領域的新型有益酶。2017 年，Jacques Dubochet、Joachim Frank 和 Richard Henderson 分享了改善生物成像狀態的獎項。