名叫“不聰明”，物化考試不及格，81歲的他為啥能拿兩次諾獎？

錢江晚報·小時新聞記者 章咪佳

一切可以從今年81歲的巴里·夏普萊斯教授講起。他這個姓氏的英文Sharpless，詞面有“鈍感，不聰明”的意思。

但是這位名號“不聰明”的老爺爺，今天獲得了他人生的第二個諾貝爾化學獎。

北京時間2022年10月5日17時45分，瑞典皇家科學院宣布：將今年的諾貝爾化學獎授予美國科學家卡洛琳·R·貝爾托齊（Carolyn R. Bertozzi）,丹麥科學家莫頓·梅爾達爾（Morten Meldal）和美國科學家巴里·夏普萊斯（K.Barry Sharpless），以表彰他們在點擊化學生物正交化學領域的重要研究成果。

美國科學家卡洛琳·R·貝爾托齊（Carolyn R. Bertozzi）,丹麥科學家莫頓·梅爾達爾（Morten Meldal）和美國科學家巴里·夏普萊斯（K.Barry Sharpless）

點擊化學，以及由它衍生出的生物正交化學。儘管大部分人對此不明所以，但是完全能成功地判斷出：今年諾獎化學獎又是一個理綜獎！

目前世界上有許多領域的各種例子，都已經說明“點擊化學反應”的強大之處。然而，提出“點擊化學”的夏普利斯教授當初卻完全沒有預料到，它會被用於生物領域。

“咔噠”

2001年，巴里·沙普利斯因為“手性催化氧化反應”領域的傑出成就，第一次獲得諾貝爾化學獎。

在人生走上一個巔峰時，他正忙着孕育另外一粒種子：

當時夏普萊斯在一本科學雜誌上發表文章，主張在化學中採用一種新的極簡主義方法，他認為化學家是時候停止模仿天然分子了——這往往使得化學家難以駕馭分子的合成，也在新葯研發中形成了極大的障礙。

2001年，夏普萊斯提出“點擊化學”的概念：化學家創造出的特定化學反應，能夠快速、可靠地拼接分子模塊，完成各式各樣的化學合成。

我們可以把這個過程理解成“搭積木”：卡扣處“咔噠”一下，兩個反應砌塊就合成出了新的分子。

點擊化學的方法非常準確、高效。

比如，一個人如果天生帶着兩個隱性致病基因，使製造糖原的肝臟中有種蛋白質出了問題，導致其中一個合成分支無法發揮作用。其實這也許只是蛋白質中的酶發生了一點點變化，但結果就可能致人死亡。

點擊化學通過稍稍改變一下這些酶的結構——這對化學家來說不是什麼難事，也許病人也只需要一年來那麼一次——就能使身體保持正常。

化學家能做的這件事情，有點類似修復工作。但點擊化學並不是要修復基因組缺陷，那樣工程就太大了。

有人說巴里·夏普萊斯像《絕命毒師》里的Mr.White。

K.Barry Sharpless，1941年出生於美國賓夕法尼亞州費城，1968年獲得美國加利福尼亞州斯坦福大學博士學位。美國加利福尼亞州拉霍亞斯克里普斯研究中心的WM Keck教授。

圖片來源：WLA Forum

銅離子幫幫忙

幾乎是在同時，丹麥一個實驗室里，莫頓·梅爾達爾正在開發尋找潛在藥物的方法。

他構建了巨大的分子庫，其中可能包含數十萬種不同的物質，然後他開始對它們進行篩選，看它們中的任何一種是否可以阻斷致病過程。

在這個過程中，他和同事意外地製造出了三唑。

三唑是理想的化學結構單元，它的化學結構十分穩定，往往會出現在一些藥物、染料和農業化學品中。但是此前，化學家們曾嘗試用炔烴和疊氮化物來製造三唑，但這會導致不必要的副產物。

莫頓·梅爾達爾他們發現，銅離子可以非常有效地操控這場反應的進行。

2001年6月，他在聖迭哥的一次研討會上首次展示了他的發現。2022年，他在一本學術期刊上發表了文章，表示這種反應可用於將許多不同的分子結合在一起。

又是同一年，巴里·夏普利斯（獨立於莫頓·梅爾達爾）也發表了一篇用銅催化疊氮化物和炔烴發生反應的論文。他將其描述為“完美的點擊反應”。

也就是說，如果化學家想要連接兩個不同的分子，他們就可以相對簡單地使一個分子擁有一個疊氮基，同時在另一個分子中引入一個炔基。

在一些銅離子的幫助下，這兩塊“積木”可以完美相扣，“咔噠”。

莫頓·梅爾達爾（Morten Meldal），1954年出生於丹麥，1986年在丹麥靈比的丹麥技術大學獲得博士學位。丹麥哥本哈根大學教授。圖片來源：rtl

點擊反應的簡單性，讓它在實驗室研究和工業生產中迅速流行了起來。

擁有了夏普利斯和梅爾達爾開創的“積木模塊”，大家就可以自由搭建自己的“飛機”“大炮”——

點擊反應有助於生產需要滿足特定需求的新材料。例如，製造商在塑料或紡織品中添加了可發生點擊反應的疊氮化物，那麼後期的材料升級就變得很簡單了——這或許能使原料連接後可導電、獲取陽光、抗菌、防紫外線輻射或具有其他理想特性的物質。

剝掉癌細胞的厚重糖衣

卡洛琳·貝爾托齊教授，是從另一個方向走過來與這兩位相遇的。

貝爾托齊是一位化學生物學家，此前她一直研究“糖”——

人的細胞是穿着糖蛋白外衣的，就像mm花生巧克力豆一樣。

糖蛋白是細胞的一種語音，它包含了許多細胞的信息，比如它揭示了一個人的血型。

糖蛋白還可能告訴我們，一個人是否得了癌症。當細胞由健康轉向病態時，它表層的“糖衣”會發生變化。

這些變化之一，是某種特定糖蛋白密度的增加，這種糖蛋白叫做唾液酸。

這是一種在可以在你身體的每一個細胞上都能找到的糖蛋白。 但出於某種原因，癌細胞，常常比健康細胞含有更多的唾液酸。

照理說，人的免疫細胞的工作，是嘗遍你身上的所有細胞，吃掉那些壞了的細胞。 癌症細胞理應被吃掉的。

但是免疫細胞會無法發現這些細胞是壞的，因為癌細胞外衣豐富的唾液酸，讓它們嘗起來是健康細胞的味道。

貝爾托齊想要用一種方法，來追蹤並且剝掉癌細胞的這層外衣。

卡洛琳·R·貝爾托齊（Carolyn R.Bertozzi），1966年出生於美國，1993年在美國加州大學伯克利分校獲得博士學位。美國加利福尼亞州斯坦福大學 Anne T.和 Robert M.Bass教授。圖片來源：wikipedia

讓免疫細胞美餐一頓

貝爾托齊用的正是點擊化學法。

她將熒光分子連接到一種生物“抓手柄”上，“咔噠”兩塊砌塊一組合，熒光就能標註出抓手抓到的聚糖在細胞中所處位置。

但“完美”的點擊化學反應，在這裡就會有一點瑕疵：銅對生物是有毒性。

她在細胞實驗中進行了無銅點擊反應測試時，疊氮化物和炔基仍然可以以一種幾乎爆炸式的方式反應。

2004年，她發表了這項成果，創造了這個獲得諾獎的工作術語——抓手和熒光分子之間的反應必須是“生物正交”的。

在這段漫長而專註的開發工作中，貝爾托齊始終在老老實實地遵循枯燥的科研過程，找文獻，做實驗。

貝爾托齊的實驗室研發了一種新型的生物藥物，它們相當於是細胞表層的割草機——讓藥物微粒進入癌細胞表層，除去這些唾液酸，這樣就能讓免疫系統就會不管這些糖蛋白，準確、高效地吞掉癌細胞，享受這些可口的小吃。

圖片來源：dnyuz

“不聰明”的夏普萊斯爺爺說他沒有預料到，點擊化學會被用於生物領域。

但其實老先生原本是一名醫學預科生。“但那時我的教授說，你不如試着讀一年化學吧，你很可能會喜歡上化學。”導師為他聯繫了在斯坦福的教授。夏普萊斯這名沒有申請化學方向的研究生，被錄取了。

“本來我都以為自己要在新澤西當個漁夫了——因為我一個物理化學考試沒及格，我沒法進實驗室幹活。”

而且那時夏普萊斯正在被一個女生倒追——不過最後她真成了夏普萊斯太太。

“所以，我其實差點就沒走化學這條路，但我最後還是選擇了做化學研究，這是很正確的事。”

不過老爺爺仍然認為“sharpless”是他最好的標籤呢，“我大多數時候都覺得自己很蠢，因為我話太多了，我妻子不喜歡聽我說，但她也忍受了好多年了。”

但是今天，我們都會想要向這些“不聰明”的科學家深深致敬：他們發明了極其簡單、方便的工具，造福了全人類。

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