針對無機納米材料體內毒性問題，湖南大學開發可降解磁性納米平台

他叫宋國勝，目前是湖南大學化學化工學院教授。自 2018 年在斯坦福大學醫學院結束博後研究，便回到國內任教。來到湖南之後，其入選教育部“長江學者獎勵計劃”- 青年項目，並獲得 2021 年度科睿唯安“全球高被引科學家”等稱號。

圖 | 宋國勝（來源：宋國勝）

據悉，宋國勝主要專註於生命分析化學、多模態活體成像、腫瘤早期診斷與治療等領域。近日，他的一項新論文被審稿人評價稱：“此次材料能克服大多數無機納米材料長期存在的體內毒性問題，並可用於腫瘤的多模態成像和光熱治療，可給多模態成像引導的癌症治療發揮優異的光熱效應。另一方面，本次概念也較為新穎，為無機納米材料在體內生物醫學應用的轉化，提供了一種解決思路，讓材料在癌症治療診斷學方面展現出良好的應用前景。”

4 月 5 日，相關論文以《具有氫氧根離子觸發光聲、MR 成像和光熱轉換的可降解磁性納米平台用於精確的癌症治療》（Degradable Magnetic Nanoplatform with Hydroxide Ions Triggered Photoacoustic, MR Imaging, and Photothermal Conversion for Precise Cancer Theranostic）為題，發表在 Nano Letters 上 [1]。

圖 | 相關論文（來源：Nano Letters）

該研究要從無機納米材料說起，其具有特定的電學、光學、磁學等性質，這使它在癌症成像與治療方面有很大的應用前景，可通過改變無機材料的成分、形狀、尺寸、結構以及表面改性，使它們具有不同的性能，以在醫學領域發揮作用。

無機材料往往通過 EPR 效應（enhanced permeability and retention effect，增強滲透滯留）實現在腫瘤中的積累，並且在腫瘤內部具有更高的濃度和更長的保留時間，藉此實現有效的癌症成像和治療。比如氧化鐵這類無機材料，它已被廣泛用於生物醫學領域。

氧化鐵有許多吸引人的特點，例如生物相容性高、磁學性能優異等，並且可通過修飾增加它的生物功能。此外，氧化鐵還可產生不同的對比度，既能用於磁共振成像檢測，也可通過外部施加磁場、熱能或者藥物釋放，從而把引導材料到指定位置進行成像或治療。

熱療是一種通過無線電波、微波、超聲波能量和磁力等能源，在腫瘤區域附近產生熱量的治療技術。該方法主要應用於表面組織，由於健康細胞和腫瘤細胞之間的溫度耐受性不同，腫瘤細胞在不影響健康細胞的情況下就會死亡。

光熱治療（PTT，photothermal therapy）是指在近紅外（NIR，near-infrared）激光照射下，利用光吸收材料產生高熱（>42℃），已被廣泛用於有效消融各種實體腫瘤。作為一種有效的無創治療，PTT 可以提高給藥效率、調節腫瘤微環境、刺激腫瘤特異性抗原的釋放等，治療多種不同類型的腫瘤。

儘管許多課題組已經開發出光熱劑，但其中一些在體內不可生物降解，這限制了它們的臨床轉化。在進行光熱治療的過程中，通常使用紅外熱成像儀監測腫瘤表面溫度的變化。然而，熱成像儀難以成像腫瘤內部的溫度變化。

同時，雖然無機材料在癌症診療方面展現出很好的潛力，但是無機材料在全身給葯後不能迅速排出體外，這會導致在網狀內皮系統上的積累，從而造成長期毒性，極可能引發炎症反應，甚至纖維化或癌症。因此，為了減少無機材料對生物體在正常組織中的毒副作用，以及減少光熱治療過程中對正常組織的損傷，因此需要開發出具有良好生物安全性的無機納米材料，實現對腫瘤的特異性成像與治療，同時減少對正常組織的傷害，並且能夠在光熱治療的過程中，準確且實時的監測腫瘤內的溫度分布。

宋國勝團隊發現，具有普魯士藍類似結構的磁性離子配位的納米粒子，具有鹼響應的特異性。基於此，他們開發出鹼響應的磁性納米粒子，以用於腫瘤特異性光熱、光熱、MRI（Magnetic Resonance Imaging，磁共振成像）成像以及光熱治療。

此外，憑藉金屬離子與-CN 的配位作用，他們製備了 Fe/Mn/Gd-CN 配位的磁性納米粒子（MICN，Magnetic Ions Coordinated Nanoplatform ）其具有很好的 NIR 吸收和弛豫效果。具體來說，當 MICN 存在於酸性溶液中（pH < 6.4），MICN 結構穩定，具有很高的光熱效果、光聲和 MRI 信號。而當 MICN 存在於中性和鹼性溶液中（pH ≥ 7.4）時，氫氧根可破壞 MICN 結構，降低 NIR 吸收降低與核磁信號的變化，從而可以顯著減弱光熱效果、光聲和 MRI 信號。

由於腫瘤微酸的特性，當 MICN 富集於腫瘤時，MICN 能發揮出很好的光熱治療、光聲成像和 MRI 成像效果；反之，當 MICN 存在於正常組織時，MICN 的光熱治療、光聲成像和 MRI 成像信號顯著降低，從而能夠明顯提高腫瘤成像和光熱治療的特異性。

宋國勝表示：“我們的材料具有鹼響應的光熱性能，可以用於放大腫瘤和正常組織之間光熱的差異性，並且成像信號的變化與光熱過程中的溫度變化之間有良好的相關性。因此，這款材料為改善腫瘤和正常組織的區分能力提供了更多可能，從而提高了光聲/磁共振成像的特異性與信噪比，並且減少了光熱治療帶來的毒副作用。另外，該材料具有突出的生物降解性，這讓它能夠有效地從體內清除，這樣避免了無機材料帶來的長期毒性，因此具備癌症治療的應用前景。”

為改善腫瘤和正常組織的區分能力，提供更多可能

據介紹，該團隊一直致力於在腫瘤成像技術上的研究，為此在研究立項中，經過總結並討論目前無機材料在生物診療的進展，他們針對無機納米材料固有的毒性，查閱相關文獻、形成研究思路，從而開發出具有生物安全性的無機材料，然後通過多次討論確定材料類型。

接着通過實驗驗證研究思路的可行性：即探索該無機材料的降解性和近紅外區域的吸收變化。初步可行後，宋國勝等人展開多項實驗，包含材料的合成及優化、納米粒子的製備及表徵、材料的響應性變化、光聲/磁共振成像、光熱治療及成像、生物安全性研究等多個技術層面的研究，其中涉及細胞與動物的操作以及多種儀器的使用。

不僅如此，為進一步充分說明科學問題，他們還針對實現現象進行了更深入的研究，通過對反應的實現機理、以及該反應能否發生可逆現象進行進一步摸索，此外還不斷加大研究深度，對已經取得的研究數據進行討論和補充說明。

而最讓宋國勝難忘的，則是研究初期對材料的選擇。期間，他們利用金屬離子配位納米材料這種鹼性下不穩定的特點，來解決無機材料本身降解難的缺點，同時提高成像和治療的對比度。儘管新冠疫情使團隊的科研生活受到了不可抗力的影響，但是為了科學的嚴謹性和探索性，他們經過查閱文獻、多次討論，仍做出了大量探索實驗，藉此優化不同合成溫度、合成方法、合成比例、不同的表面活性劑對材料穩定性的影響。

“我們在不斷優化之後，最終選擇了最合適的性能和參數進行表徵與響應性測試，同時在生物成像方面不斷加大研究深度，不斷進行新的改進，最後還針對材料的響應性進行深入探索，例如響應機理以及響應可逆性的研究，才得以成功完成課題研究。”他表示。

圖 | 該團隊（來源：宋國勝）

讓成像探針和療效，建立可靠關係

據宋國勝介紹，憑藉出色的非侵入性和實時量化性能，光聲成像和磁共振成像在監測治療方面受到極大關注。然而，目前常用的造影劑不能滿足精確治療的需要，許多研究也集中於優化目標成像對比度的效果。

靶向治療劑的成像信號大多取決於其自身特性，而將無創成像技術與治療試劑結合，可以提高治療效果，同時監測治療過程本身，並可以針對不同階段和個體調整治療劑量。本次材料在 PA/MRI 信號變化與激光照射過程中的溫度升高顯示出良好的相關性。

因此，該團隊希望利用 PA（photoacoustic，光聲）成像和 MRI 成像來監測該材料的轉變過程，並預測其在體內光熱治療中的光熱性能。通過無創成像探針評估癌症治療的能力，進一步使用成像探針來了解腫瘤治療部位的試劑、試劑濃度、精確的溫度升高、或腫瘤微環境變化的動態變化，並通過建立成像探針與療效之間的可靠關係，進一步癌症診療方面進行深入性應用探索。

下一步，該團隊將繼續挖掘不同體系的探針在成像對比度上的變化，以及在不同生物模型上的應用，深入研究成像探針在疾病診療上的潛能，以尋找到最佳診療效果。宋國勝說：“事實上，我們已經的這部分工作正在進行，並取得了一些比較好的進展，我們還將繼續調研在納米材料以及生物醫用方面的應用前景，未來將取得一些階段性進展。”

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參考：
1、Yudan Yang. et al. Degradable Magnetic Nanoplatform with Hydroxide Ions Triggered Photoacoustic, MR Imaging, and Photothermal Conversion for Precise Cancer Theranostic. Nano Letters. 2022