李固的身世當然不能與開國功臣加外戚的梁冀相比，但也是司徒之子，且家學淵源。
李固的祖父和父親都精通儒學，其父李頜青出於藍精通五經，善河洛，只不過由於人所不識，屈居基層小吏。漢和帝即位後，派出使者暗訪各地風土民情，被眼尖的李頜認出，推說夜觀天象所知，給兩位未來的朝廷大員留下很深的印象。
其中一人做到漢中太守時，忽然想起仍然身為基層小吏的李頜來，招到身邊委以重任。當時大將軍竇憲氣勢正旺，娶妻之事鬧得天下皆知，各方紛紛準備厚禮上門巴結，太守也有此意，李頜卻說，竇將軍將一件私事搞得雞飛狗跳，由此可見其不修禮德，專權驕恣的囂張氣焰，註定長久不了，禍事就在眼前。果然，不久竇憲被迫自殺，其黨羽紛紛落網，當時給竇憲送禮的都被撤了，只有這位漢中太守聽從李頜的建議得以倖免。
李頜不久後舉孝廉，進入政壇，曾任尚書令、太常等高官，之後更是做到司空、司徒的高位，為官期間，也算中規中矩，忠於職守，只不過，外人基本只記得他的方術技藝。
李固所學看來與先輩有所不同，陽嘉二年，就曾上書針砭時弊：夫化以職成，官由能理。古之進者，有德有命；今之進者，唯才與力。伏聞詔書務求寬博，疾惡嚴暴。而今長吏多殺伐致聲名者，必加遷賞。其存寬和無黨援者，輒見斥逐。是以淳厚之風不宣，雕薄之俗未革。雖繁刑重禁，何能有益？
夫妃後之家所以少完全者，豈天性當然。但以爵位尊顯，專總權柄，天道惡盈，不知自損，故至顛仆。今梁氏戚為椒房，禮所不臣，尊以高爵，尚可然也。而子弟群從，榮顯兼加，永平、建初故事，殆不如此。宜令步兵校尉冀及諸侍中還居黃門之官，使權去外戚，政歸國家，豈不休乎！
這是李固與梁冀的第一次交鋒，李固完勝，漢順帝採納了李固的大部分建議，朝廷風氣為之一振。只不過，被李固直斥其非的宦官們卻不服氣，設計陷害李固，幸虧好心人請求梁商幫忙這才躲過大禍，好久之後才擔任了拜議郎。
這時候，梁商以皇后父親的名義輔政，李固也向他提出了自己的建議：天地之心，福謙忌盛，是以賢達功遂身退，全名養壽，無有怵迫之憂。誠令王綱一整，道行忠立，明公踵伯成之高，全不朽之譽，豈與此外戚凡輩耽榮好位者同日而論哉！
這是讓梁商見好就收，退休回家頤養天年啊，可惜老人家還有一群家屬子弟沒安排利落，怎麼能聽毛頭小子瞎扯？自然沒下文了。
漢順帝死後，李固任太尉，與梁冀多有交鋒，卻深得太后的信任，做了不少好事。事先並不同意質帝繼位的李固卻在梁冀毒死質帝時，伏地大哭並要求醫生檢驗，這讓梁冀大大不滿，不久之後，指使人誣陷李固並殺害了他。
李固臨終前給朋友寫信：“固受國厚恩，是以竭其股肱，不顧死亡，志欲扶持王室，比隆文、宣。何圖一朝梁氏迷謬，公等曲從，以吉為凶，成事為敗乎？漢家衰微，從此始矣。公等受主厚祿，顛而不扶，傾覆大事，後之良史，豈有所私？固身已矣，於義得矣，夫復何言！
與其父類似，李固的超強預測能力最終得到驗證，後漢不可救藥地衰敗了，古人不了解這種現代人常用的學術研究方式將其歸於方術，大錯特錯了。
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