有人顿顿大鱼大肉却血脂正常，有人清淡饮食仍代谢紊乱——这种 “不公平” 的背后，藏着基因对新陈代谢的隐秘调控。如今，伦敦玛丽女王大学团队发表在《nature genetics》的研究，用 50 万人的基因数据绘制出全球最大规模 “人类代谢遗传图谱”，不仅找到 249 种血液代谢物的基因 “操控者”，更发现心血管病、糖尿病等代谢性疾病的全新防治靶点，为精准医疗按下 “加速键”。
全球每年约 1790 万人死于心血管疾病，血脂异常、代谢紊乱是核心诱因。过去，科学家对基因与代谢的关联研究多局限于小样本或单一族群，难以揭示普适规律。
这次研究团队整合英国生物银行 45 万人（涵盖欧洲、非洲、南亚三大族群）的基因数据，用核磁共振技术精准测量 249 种代谢物，包括 14 种脂蛋白亚型（如超大极低密度脂蛋白、小高密度脂蛋白）、氨基酸、酮体等关键指标，最终识别出 29824 个 “基因-代谢物” 关联，定位到 753 个基因组区域，相当于为代谢调控找到了数百个 “基因开关”。
更令人意外的是，这些基因调控模式在不同族群和性别中高度一致。比如非洲族群中常见的 cd36 基因变异（欧洲族群中罕见），会降低欧米伽 3 脂肪酸浓度，与该基因在脂肪酸转运中的功能完全匹配；男女之间代谢相关基因的效应相关性高达 0.98，仅 360 个位点存在轻微性别差异，且方向一致，说明人类代谢的遗传基础具有跨族群、跨性别的普适性。这种一致性为开发通用型代谢疾病药物提供了重要依据。
研究不仅验证了已知代谢基因的作用，更挖出一批 “新角色”。比如过去较少被关注的 sidt2 基因，其罕见变异会影响高密度脂蛋白（hdl，“好胆固醇”）的分泌，携带该变异的人，hdl 相关代谢指标异常的概率显著升高；jak2 基因的罕见突变不仅与血液疾病相关，还会通过影响胆固醇转运蛋白 abca1，降低 hdl 清除胆固醇的能力，间接增加心血管病风险。这些发现将原本分散的研究线索串联，为代谢调控机制补上关键拼图。
团队还首次分析了 “从罕见到常见” 全频谱基因变异的代谢效应。比如 slc13a5 基因，无论是罕见的功能缺失变异（每拷贝使柠檬酸浓度升高 1.4 个标准差），还是常见的多态性位点，都指向柠檬酸代谢异常，形成清晰的 “等位基因系列”；ankh 基因的 4 个常见变异和 1 个罕见变异，则共同调控血清柠檬酸水平，这种 “罕见-常见” 变异的协同效应，为理解代谢疾病的遗传多样性提供了全新视角。
循环代谢产物的共同遗传调控
更关键的是，研究找到代谢与疾病的 “基因桥梁”。比如血管内皮生长因子基因（vegfa），过去因调控血管生成被用于癌症治疗，此次发现其变异会影响 hdl 颗粒大小——携带特定变异的人，hdl 颗粒更大，冠心病风险降低 35%（or=0.65，95% ci 0.50-0.83）。这意味着，未来或可通过调控 vegfa 改善 hdl 功能，为无法通过他汀类药物降低心血管风险的患者，提供全新治疗路径。类似地，pnpla3 基因变异虽不直接影响低密度脂蛋白（ldl，“坏胆固醇”），却会改变 ldl 颗粒大小和极低密度脂蛋白（vldl）特性，解释了为何部分人 ldl 正常仍有心血管风险。
值得注意的是，研究还揭示了基因 “多效性” 的复杂模式：约一半代谢相关基因会通过 “垂直多效性” 调控上下游代谢通路（如 angptl3 基因同时影响甘油三酯、hdl 和磷脂），另一半则通过 “水平多效性” 影响互不相关的代谢过程（如 apob 基因同时调控脂蛋白和肌酐）。这种分类为区分 “因果代谢物” 和 “伴随代谢物” 提供了依据，避免后续药物研发走弯路。
尽管基因对代谢影响显著，但研究人员强调，代谢是基因与环境共同作用的结果。比如携带相同代谢风险基因的人，规律运动和健康饮食仍能显著降低疾病风险。未来，通过解读个人 “代谢基因图谱”，医生可精准预测代谢疾病风险，甚至定制饮食和用药方案，比如对 vegfa 变异携带者，优先推荐能改善 hdl 功能的干预措施，让 “精准防治” 从概念走向现实。
这项研究不仅填补了代谢遗传领域的空白，更让我们看清：基因不是代谢的 “宿命”，而是健康管理的 “导航图”。当我们终于读懂这些藏在基因里的 “代谢密码”，或许就能真正掌握健康主动权，让 “喝凉水都长肉” 的无奈，成为过去式。
参考文献：
zoodsma, m., beuchel, c., yasmeen, s. et al. a genetic map of human metabolism across the allele frequency spectrum. nat genet (2025). doi：10.1038/s41588-025-02355-3
