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大家还记得最早学习性染色体，也就是XX、XY的知识是啥时候吗？奇点糕依稀记得是初中生物课上，不过难度比起孟德尔的豌豆们还是低多了，所以印象也就仅限于它们与性别挂钩这一点，至于多个Y或者少个Y的影响？那是啥？当然，看了这么些年的科研进展，各位的认知肯定也和奇点糕一样进步了，但今天的《自然》最新论文又要触发更新程序啦。
来自洛杉矶雪松-西奈医学中心团队的研究成果[1]显示，受环境影响或随着衰老发生率逐步增加的男性Y染色体缺失（LOY），往往会在男性癌症患者的恶性上皮细胞和外周血单个核细胞（PBMCs）中同步发生，且PBMCs中的CD4⁺/CD8⁺T细胞一旦出现LOY，就会发生显著的表型转变，在转录层面呈现典型的免疫抑制特征，无法再在抗癌时充分发力。
而与此同时，恶性上皮细胞发生LOY则会使上皮性肿瘤的恶性程度更高、侵袭性更强乃至更易发生免疫逃逸，甚至可能将LOY“传染”给T细胞。因此本次研究的发现，不仅解释了既往研究中PBMCs检出LOY与男性癌症患者的生存预后不良显著相关[2]，甚至可能是癌症中“性别不平等”，即许多常见癌症男性发病率和死亡率均远高于女性的一部分原因。
为了评估LOY在癌症中影响到底有多严重，研究者们首先基于9个Y染色体稳定表达基因构建专门的评分指标YchrS，作为替代检测方法来评估癌细胞及良性细胞的LOY状态，将该评分带入癌症基因组图谱计划（TCGA）数据的分析证实，YchrS评分较低、即发生LOY的患者生存预后明显较差，且LOY是独立于遗传背景、癌症类型等因素的独立预测因子。
而从肿瘤生物学行为的角度来看，发生LOY会与一系列不利的特征挂钩，奇点糕就随便列举一部分吧：癌细胞干性（Stemness）更强，与增殖相关的细胞周期、DNA复制等通路更为活跃，新生血管形成、糖酵解、乏氧等特征突出，多种免疫检查点分子表达上调，肿瘤微环境呈显著的抑制性，同时癌细胞还会下调自身MHC-I/II类分子表达，更易发生免疫逃逸。
各种单细胞测序数据还显示，恶性上皮细胞发生LOY往往与非上皮、良性细胞中的LOY同步，且可以排除良性细胞摄取恶性细胞碎片；免疫细胞与癌细胞的LOY水平更存在直接相关性，肿瘤微环境中的免疫细胞LOY水平还明显高于PBMCs中的同类，研究者们由此推测，浸润到肿瘤微环境中的免疫细胞发生LOY，可能是被癌细胞用某种机制“传染”了。
而在各种免疫细胞中，CD4⁺/CD8⁺T细胞发生LOY的后果最为严重，前者的改变主要包括免疫检查点分子（CTLA-4、TIGIT等）和共刺激分子表达上调、转录表型呈耗竭状态和调节性（Treg）特点、同时伴有T细胞受体（TCR）信号表达下调，而后者还要加上细胞毒性标志物的表达下调，这都提示它们很难再有效发挥抗癌功能，而且研究者们还用实验专门证实，T细胞发生的LOY并不是进入肿瘤微环境后，抗原慢性刺激的结果。
最后，基于患者生存数据的分析结果表明，男性上皮细胞、CD4⁺和CD8⁺T细胞三类细胞的LOY水平均与癌症患者生存预后直接挂钩，三类细胞LOY都较高的患者预后最差，而反过来则提示预后较好，这至少可以作为现有免疫治疗用药时的参考指标；《自然》同步发表的评论文章还指出，如果未来研究能进一步揭示Y染色体对免疫细胞行为的影响，就真该把“基于性别差异的免疫治疗”提上日程了。
参考文献：
[1]Chen X, Shen Y, Choi S, et al. Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome[J]. Nature, 2025.
[2]Forsberg L A, Rasi C, Malmqvist N, et al. Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer[J]. Nature Genetics, 2014, 46(6): 624-628.
本文作者丨谭硕
