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阿尔茨海默病（ad）的诊断是非常不容易的。
目前临床上常使用的脑脊液（csf）生物标志物和pet成像检查，要么因为有创而让患者心生畏惧，要么因为价格过于昂贵而让患者望而却步。
近年来，血浆β淀粉样蛋白（aβ）和磷酸化tau蛋白（p-tau）等生物标志物是ad领域的研究热点。除了aβ和p-tau之外，血浆中的胶质纤维酸性蛋白（gfap）也具有极大的临床应用价值[1]。有研究表明，在ad临床前期和痴呆期，活化的星形胶质细胞可释放gfap进入血液，使得血浆和血清gfap水平升高[2-3]。
不过当前关于ad，尤其是常染色体显性ad（adad），与血浆gfap的研究比较少。因此，这需要展开更多的研究来探讨血浆gfap在整个疾病轨迹中升高的时间、与疾病进展的关系，从而更好地发挥血浆gfap的临床效用。
近日，由澳大利亚麦考瑞大学ralph n. martins团队联合荷兰阿姆斯特丹自由大学charlotte e. teunissen团队，在顶级期刊alzheimer's & dementia发表重要研究[4]。
该研究团队发现，在预期症状出现的10年前，adad突变携带者的血浆gfap显著高于非携带者。此外，血浆gfap可鉴别突变携带者的aβ状态，血浆gfap水平也随着aβ病理的出现和疾病的进展而升高。值得注意的是，较高的血浆gfap与更快的神经变性和认知功能障碍速率相关。
这一发现证明血浆gfap或可作为早期诊断adad，并预测其进展的理想生物标志物。
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接下来，我们就一起来看看这个研究是如何展开的。
本研究从显性遗传性阿尔茨海默病网络（dian）队列纳入参与者。参与者接受了全面的临床评估、神经影像学检查以及血液和脑脊液采集。
其中，血浆样本来自86例突变非携带者和98例突变携带者，配对的血清和脑脊液样本来自30例突变非携带者和30例突变携带者（表1）。此外，研究人员根据参与者的年龄与该家族中出现adad症状的平均年龄，来确定预计症状出现时间（eyo）。
表1.参与者的基本特征
研究人员首先比较了adad突变携带者和非携带者的血浆gfap浓度，发现突变携带者的血浆gfap水平均高于非携带者，而且有症状突变携带者的血浆gfap水平高于无症状者。
他们进一步根据aβ状态对无症状突变携带者进行分类，发现有症状突变携带者的血浆gfap水平高于无症状的aβ阳性和aβ阴性突变携带者，aβ阳性无症状突变携带者的血浆gfap水平高于aβ阴性无症状突变携带者和非携带者，而aβ阴性无症状突变携带者和非携带者之间的血浆gfap水平无显著差异（图1a）。
研究人员还发现，在预期症状出现的10年前（eyo-10），突变携带者的血浆gfap显著高于非携带者（图1b）。另外，突变携带者和非携带者的这一血浆gfap浓度差异出现在aβ异常积累之后（eyo-18.4，图1c），认知下降和结构性神经变性之前（eyo-7.9~-4.2，图1c）。
图1.血浆gfap的浓度差异
接着，研究人员发现，突变携带者的血浆gfap与脑aβ负荷呈正相关（β=0.66，p<0.0001），在无症状突变携带者中上述两者的关系仍然存在（β=0.57，p<0.0001），而在有症状突变携带者没有这样的相关性。
他们根据皮质pib-pet的四分位数进行分组，发现在突变携带者中四分位数3和4的血浆gfap水平明显高于1和2（图2a），同时四分位数3和4的pib-pet测量值已经达到了aβ阳性水平，这说明了aβ阳性与aβ阴性突变携带者的血浆gfap浓度差异比较大。
研究人员在突变携带者（图2b）和无症状突变携带者（图2c）中观察到，血浆gfap可以鉴别aβ负荷。他们还发现，突变携带者的血浆gfap水平可随着aβ病理的出现和疾病的进展而升高（图2d）。
图2.血浆gfap水平与脑aβ负荷、aβ状态和临床进展的关系
研究人员也观察到，在整个人群中血浆gfap与脑aβ水平、脑结构、fdg-pet测量值（葡萄糖代谢）和认知功能存在相关性（图3）。
他们校正年龄后的敏感性分析发现，除葡萄糖代谢指标以外的其他标志物，与血浆gfap水平的相关性仍有统计学意义。在突变携带者中也可以发现类似的关系，而在非携带者中却不存在上述相关性。
图3.血浆gfap水平与标志物的横断面分析
随后，研究人员进一步在突变携带者中开展前瞻性分析，校正年龄和性别后，发现基线高水平的血浆gfap可以预测未来的海马萎缩（p=0.013），皮质变薄（p=0.001）和认知水平下降（mmse，p=0.041；cdr-sob，p=0.013），而与随后葡萄糖低代谢（fdg-pet测量值下降）不相关（图4）。
由于有限的样本量，他们没有探讨基线血浆gfap浓度与脑aβ负荷随时间变化的关系。
图4.血浆gfap水平与标志物的前瞻性分析
最后，研究人员分析了血浆、血清和csf gfap之间的相关性，并发现两两之间呈正相关（p<0.005，图5a-c）。
与血浆检测结果一致，与非携带者相比，突变携带者的血清gfap水平均较高（图5d），有症状突变携带者的csf gfap水平也较高（图5e）。
图5.血清和csf的gfap水平
研究人员还观察到，在预期症状出现的10.2年前（eyo-10.2），突变携带者的血清gfap水平显著高于非携带者，这与血浆检测结果类似。
另外，他们还发现，在整个人群中血清gfap与脑内aβ负荷呈正相关，但是在突变携带者中并没有这样的相关性。血清gfap水平与海马体积、楔前叶厚度、脑葡萄糖代谢和认知功能的负相关性比csf gfap更强，类似的关系在突变携带者中也存在。
在校正年龄后，突变携带者的血清gfap与海马体积和认知功能仍呈负相关，而csf gfap的检测结果却没有统计学意义。
总的来说，本研究表明在adad患者的症状出现10年前血浆gfap就显著升高，也支持将血浆gfap作为与认知功能、神经变性和脑aβ负荷相关的星形胶质细胞反应性的临床生物标志物。
未来，随着更深入研究的开展，血浆gfap有望成为ad筛查、诊断和进展预测的生物标志物。
参考文献：
[1]. teunissen ce, verberk imw, thijssen eh, et al. blood-based biomarkers for alzheimer’s disease: towards clinical implementation. lancet neurology. 2022;21:66-77.
[2]. benedet al, milà-alomà m, vrillon a, et al. differences between plasma and cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein levels across the alzheimer disease continuum. jama neurol. 2021;78:1471- 1483.
[3]. oeckl p, halbgebauer s, anderl-straub s, et al. glial fibrillary acidic protein in serum is increased in alzheimer’s disease and correlates with cognitive impairment. j alzheimers dis. 2019;67:481-488.
[4]. chatterjee p, vermunt l, gordon ba, et al. plasma glial fibrillary acidic protein in autosomal dominant alzheimer's disease: associations with aβ-pet, neurodegeneration, and cognition. alzheimers dement. 2022;10.1002/alz.12879. doi:10.1002/alz.12879.
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