【Cell】指导疫苗设计，产生抗体的生发中心为何如此长寿？

2022年12月27日19:55:23 科学 1490

免疫反应发生时，在淋巴结和脾脏内会形成一些特殊的区域——生发中心（germinal centers）。生发中心就像一间教室，免疫细胞会聚集在此，学习如何对病原体产生持久的抗体反应。在某些新冠病毒重症感染者的体内，淋巴结和脾脏内竟然没有形成生发中心。

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作者：kope

弄清楚生发中心如何工作对于了解免疫力和开发更有效的疫苗至关重要。现在，《细胞》杂志上的一项新研究揭示了为什么一些生发中心会持续数月而不是数周，从而提供了可以为未来疫苗设计提供信息的见解。近年来，人们越来越重视免疫相关疾病的研究，并相继提出多种免疫治疗方法。

产生需要的抗体

小鼠中由流感病毒或SARS-CoV-2感染引起的B细胞克隆，由呼吸道病毒感染并确定克隆替代是潜在的限制因素，在这些结构内开发高度突变的抗体。机体的获得性免疫反应主要由T淋巴细胞活化介导的细胞免疫反应以及B淋巴细胞活化诱导的体液免疫反应组成。其中，B淋巴细胞主要通过产生特异性抗体发挥免疫调节功能。特异性抗体的形成主要来自生发中心（germinal center,GC）。生发中心B淋巴细胞的活化异常可引发多种病理反应，甚至诱发恶性淋巴瘤等疾病发生。

“连续的B细胞波侵入正在进行的生发中心结构可能是预测生发中心结果的重要因素，可能远远超出这种特定的流感模型，”Victora说，“并可能让我们深入了解如何诱导生发中心产生我们需要的抗体。

12周后达到峰值

在生物学中，没有什么故事比B细胞及抗体产生的复杂过程更耐人寻味了。这是一个关于数学的故事，一段遗传学的佳话，一部揭开千军万马的小尺寸抗体军团如何控制各种各样致病物质的史诗。在接种疫苗或感染后不久，生发中心在身体的淋巴组织中形成。一旦进入生发中心，B细胞就会经历快速突变，通过自然选择过程，只有具有最有效结合其靶抗原的抗体的B细胞才能存活。然后，这些优越的B细胞要么变成浆细胞，要么成为将大量抗体分泌到血清中的抗体工厂，要么成为记忆B细胞，它们在体内巡逻，寻找它们进化来对抗的病原体返回的迹象。

在小鼠中，大多数生发中心在几周后关闭，实现了产生高亲和力B细胞的目标。但是，那些对某些呼吸道感染（包括流感）的反应可以维持六个月以上的业务，大约是小鼠正常寿命的四分之一。De Carvalho和他的同事想要了解为什么这些生发中心如此长寿，以及它们内部究竟发生了什么。

在这项研究中，研究人员首先用流感和SARS-CoV-2病毒感染小鼠，等待它们形成生发中心，然后在24周内对从这些中心收获的B细胞的抗体基因进行测序。令他们惊讶的是，他们发现抗体优化不是以稳定的速度持续发展，而是在12周后达到峰值，然后明显倒退，即使中心仍然活跃。研究人员后来发现，这种令人费解的下降是由于不断将未进化的“幼稚”B细胞引入生发中心。

对抗呼吸道病毒

抗体的产生是关于健康和生存的最重要担忧之一，比如从新冠肺炎中康复的几率以及疫苗防止新冠病毒感染的效力。人在一生中能够产生10万亿种不同的抗体分子，这个数字如此令人难以置信，以至于引申出有没有可能的问题。

少数原始B细胞足以产生针对初始病原体的有效免疫力。当研究人员在小鼠首次感染3个月后重新暴露于流感抗原时，有效地模仿重复感染或加强注射，他们证明许多开始泵出抗体的记忆B细胞是少数在生发中心徘徊数月的创始细胞的后代，而不是它们幼稚的替代品。

“尽管它们后来只占细胞总数的一小部分，但长期留在生发中心的创始细胞仍在发挥作用，”de Carvalho说。与此同时，这些发现已经对我们对生发中心如何运作的一般理解产生了影响。了解创始人和幼稚B细胞之间的动态可以帮助研究人员利用长寿的生发中心产生更有效的抗体来对抗危险的呼吸道病毒，如流感和SARS-CoV-2。

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.031

https://www.news-medical.net/news/20221223/Study-reveals-why-some-germinal-centers-persist-for-months-rather-than-weeks.aspx

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。