本文来源：时代财经 作者：李傲华
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2018年创办深圳厚存纳米药业有限公司（下称“厚存纳米”）时，张龙贵没有料想到，2年后mRNA行业会因为一场全球大流行病而发生巨变。
厚存纳米是国内较早专注于mRNA药物递送的初创企业，公司的递送技术主要应用于预防型疫苗、治疗型肿瘤疫苗、蛋白替代疗法等方向。创始人张龙贵博士对时代财经回忆称，在厚存纳米创办之初，几乎没有投资者看好这个赛道，突如其来的新冠肺炎疫情成为了mRNA行业命运的转折点。
随着两款mRNA新冠疫苗的快速问世，2021年，各路资本和优秀人才蜂拥而至，使该领域的同质化竞争异常激烈。“随着国内外许多采用LNP递送技术的研发管线先后下架，一定程度上说明LNP剂量毒性并不适应于需大量给药或长期给药的适应症，这也意味着mRNA领域的递送问题会是接下来整个行业竞争的焦点。”张龙贵对时代财经说。
今年10月中旬，德国生物技术公司BioNTech联合创始人萨欣（Şahin）和图雷利（Türeci）夫妇的一番言论，为火热的mRNA赛道再添一把火。他们在接受BBC采访时称，BioTech在mRNA技术上已经取得重大突破，mRNA癌症疫苗可能会在2030年前上市。
尽管多位受访人士均对时代财经表示，mRNA癌症疫苗要成功问世并非易事，但其或许是mRNA行业竞争的下一片热土，相关企业早已提前布局。
截至2022年3月31日，全球共有56个mRNA药物进入临床研究阶段，主要集中于疫苗领域。智慧芽全球新药情报库Pharmsnap数据平台显示，在mRNA癌症疫苗领域，BioNTech和美国知名生物制药公司Moderna（莫德纳）依然是走在最前沿的两家企业，结直肠癌、黑色素瘤等在研适应症已经进入临床2期研究阶段。
“短期内肿瘤疫苗大概率成为mRNA领域的主要研究方向，一定程度上还是由于LNP的剂量毒性问题，但mRNA的未来一定不会局限于肿瘤领域。”张龙贵对时代财经说。
mRNA或是癌症新克星
mRNA，全称为信使核糖核酸，系通过“翻译”指导蛋白质的生产，又被称为“万能钥匙”。民生证券研报指出，mRNA药物基本原理是将已修饰的mRNA模板注射到细胞质内，在胞内产生对应蛋白产物，分泌至胞外后可以刺激人体的免疫系统，从而产生免疫反应。该免疫反应主要通过在mRAN的编码序列中引入分泌信号实现，常规的蛋白无法引起类似反应。
从理论上说，mRNA可以表达任何蛋白质，这意味着，其具备治疗所有基于蛋白质的疾病的可能性，其中也包括癌症。近年来，蛋白质图谱已经成为癌症研究的热门方向之一。
根据中泰证券研报，目前mRNA可应用于传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T、基因编辑等，总体可分为三大类，分别为预防型疫苗、治疗型疫苗、治疗型药物。而目前，mRNA癌症疫苗的研究方向仍是以治疗型疫苗为主。
张龙贵向时代财经指出，目前通常所说的肿瘤疫苗，实际上是治疗型肿瘤疫苗，与通过免疫提前预防能引起肿瘤疾病的病毒的预防型疫苗不一样，是给肿瘤患者使用的。比如BioNTech公司正在开发的BNT113是一种编码两种癌蛋白E6和E7的mRNA癌症疫苗，这两种癌蛋白常在HPV16+实体癌中发现，旨在引发HPV16+头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者强烈而精确的免疫反应。
肿瘤疫苗通常会与其他疗法协同治疗癌症，而预防型疫苗是给正常健康人群接种的，比如默沙东近期宣布已获得中国国家药品监督管理局批准，将适用年龄扩大至9岁至45岁的九价人乳头瘤病毒疫苗（俗称“九价HPV疫苗”）。它是一款预防型疫苗，其针对的抗原是引发癌症的相关病毒抗原，而并非直接针对癌细胞表达的抗原。
“我们上面提到过具有较高通用性的、针对肿瘤相关抗原的疫苗，它或许具有一定的‘预防性’疫苗潜力，但实际情况是，肿瘤患者在确诊前并不能明确知道是否会患上具有某种确定抗原的癌症；即便是同一类型的肿瘤，不同患者之间的肿瘤抗原差异性也较大。”张龙贵说，“正是由于这些原因和现实困难，一款通用于多种肿瘤、不同患者的预防型疫苗在现阶段的研究报道较少。
专注于mRNA药物研发的临床期创新型生物医药公司艾博生物方面也向时代财经分析指出，肿瘤疫苗往往是通过靶向一些突变型肿瘤抗原，进而引起抗原特异性免疫反应达到治疗的目的，但由于肿瘤的发生十分复杂，且存在巨大差异性，因此现阶段很难研发一种能够覆盖庞大数量肿瘤抗原的预防型肿瘤疫苗。目前主要通过鉴别已经形成的肿瘤中含有的肿瘤抗原，针对性地制备mRNA肿瘤疫苗，用于治疗。
根据抗原的选择，现阶段临床上用于肿瘤治疗的mRNA制剂主要有两类，一是mRNA肿瘤疫苗；二是利用mRNA编码肿瘤免疫治疗相关蛋白（例如抗体）。厚存纳米药学部负责人李楚欣博士告诉时代财经，其中，mRNA肿瘤疫苗又可以分为两类，一种是针对表达相对广泛的肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAAs），具有较高通用性和普适性的mRNA疫苗，另一种是通过对患者的肿瘤组织活检取样、测序分析，针对不同病人个体肿瘤新抗原（neo-antigens）设计的个性化mRNA疫苗。
“这两种mRNA疫苗的基本原理是，利用mRNA编码目标肿瘤抗原，实现在病人体内合成相应抗原，刺激病人身体的免疫细胞对目标肿瘤抗原产生免疫反应，进而攻击、消除肿瘤细胞。”李楚欣解释称。
重心重回肿瘤赛道
张龙贵指出，基于已明确抗原的肿瘤患者，治疗型疫苗可以激发起机体的肿瘤特异性免疫力，有望抑制肿瘤生长、延长生存期，在肿瘤治疗领域有着同样重要的意义。
实际上，科学家们早已意识到mRNA技术在治疗癌症方面的潜力。在新冠肺炎疫情出现之前，癌症一直是mRNA最热门的研究方向。据未来智库统计，在2020年之前，大部分关于mRNA疫苗临床试验所针对的适应症都是癌症，但从2020年开始，关于传染病的mRNA疫苗临床试验数量激增。
民生证券统计指出，免疫疗法中的预防性疫苗和肿瘤免疫是目前的研究热点。截至2022年4月，国际mRNA三巨头Moderna、BioNTech和CureVac已上市和在研管线共计43条，其中免疫疗法中的预防性疫苗和肿瘤免疫治疗分别为19条和14条。
随着新冠疫苗市场需求的变化，mRNA企业也选择将更多的精力投入到癌症等其他领域的探索上。
张龙贵认为，mRNA领域的研发重心会逐渐从新冠疫苗转移到其他领域上来。“国外对新冠疫苗的研发基本上已经饱和，我猜测这也是为什么BioNTech创始人在这个时间接受BBC采访并且谈论mRNA癌症疫苗的原因。大家会逐渐回归到正常的药物研发节奏，肿瘤疫苗就是其中一个重点领域。”
2022年10月13日，Moderna宣布与知名制药企业默沙东合作，双方联合开发并销售基于mRNA技术的个性化精准治疗癌症疫苗（PCV）mRNA-4157/V940，并将其与默沙东的明星药物PD-1抑制剂Keytruda联用，用于治疗高危黑色素瘤患者。目前，该疫苗的研究已经进入临床试验2期，Moderna和默沙东预计会在今年第四季度公布该项目的临床数据。
在国内，mRNA企业基本上也都在肿瘤治疗领域有所布局。
2022年6月24日，嘉和生物（06998.HK）公告称，已经与艾博生物订立合作开发协议，嘉和生物的生物抗体开发平台将与艾博生物的mRNA技术平台结合，共同研发用于肿瘤治疗的mRNA药物。
艾博生物方面对时代财经表示，上述的肿瘤mRNA药物尚处于临床前概念验证阶段，目前艾博生物与多家国内生物技术公司正进行药物开发合作，在肿瘤领域布局主要包括肿瘤疫苗药物、体内蛋白替代药物、细胞治疗药物等。“未来在肿瘤领域，我们会继续和各类生物制药企业展开不同形式的合作形式，包括合作研发、授权引进、联合治疗，共同推进以mRNA技术开发肿瘤药物产品的进程。”
另外，由斯微生物研发的编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗已经在澳大利亚获得正式伦理批件，进入海外注册临床1期阶段。
癌症疫苗仍有“拦路虎”
虽然以疫苗产品而闻名，但mRNA技术的未来远不止于此。
mRNA技术的核心原理是4种碱基AUCG不同的排列序列，通过不同的碱基排列就能决定蛋白质中分子的氨基酸排列，从而表达出不同的蛋白质，支持不同的人体技能的运转，对抗不同的疾病。
“这个原理与电脑编程类似，mRNA领域有一句话形容这项技术是‘hacking the software of life’，只要掌握了这个开发技术，就可以开发任何程序，开发任何mRNA药物或疫苗。”艾博生物方面称。
正是基于这样的特点，mRNA才被视为是生物行业颠覆性的技术，吸引了科学家为之投入精力研发，也吸引了众多资本孜孜不倦地描绘它未来可能会创造的神话。
药融圈统计指出，2021年全年，我国核酸药物领域融资事件达到29起，较2020年增加17起，投融资金额达到129.12亿元，较2020年增加82.56亿元，2021-2022年初，我国已经有22家核酸药物企业完成融资。其中，艾博生物在2021年完成了3轮融资，合计融资金额接近80亿元。
在资本的加持下，近两年来，mRNA疫苗的开发速度大幅提升。西南证券研报指出，mRNA疫苗平均研发周期为0.8年~1.5年，整体的商业化进程较传统路径快10倍，预计2025年市场规模可达326亿美元。
尽管如此，mRNA癌症疫苗要成功问世，并非易事。
艾博生物方面对时代财经分析称，癌症疫苗研发的难点主要集中在两个方面，分别是肿瘤的多样性和药物技术有待完善。肿瘤的异质性是其难治的一大原因，因为肿瘤并不是完全由同一种细胞组成，单一药物想要清除所有肿瘤细胞非常困难。其次，不同于传染病疫苗，癌症疫苗要面对的是人体自身的细胞，不同个体的免疫系统存在差别，要筛选一个对大部分肿瘤病人都有效的肿瘤疫苗非常困难，这也是以往的肿瘤疫苗无法成功的重要原因。
“人体的免疫系统是一个非常复杂的体系，肿瘤免疫的历史还相对较短，学术界、产业界对肿瘤免疫的机制免疫还没有完全了解，包括免疫系统的调节机制、如何评价肿瘤疫苗的有效性、如何预判肿瘤疫苗的安全性等，目前还没有成熟的解决方案，这也为药物的开发带来了很大的困难及不确定性。”艾博生物方面表示。
