现代的化学合成已经达到分子水平，也就是说可以利用少量的原子或分子进行超大分子和微结构的组装，而不是在试管中用大剂量的物质通过提供一种整体环境（高温高压催化剂等）而进行的传统化学合成，但在化学自组装这个层次，原子和分子的热运动都非常剧烈，合成形成的分子其化学结构和物理结构都非常丰富和复杂，从而有很多问题亟带解决，下面就来科普这个问题：
图1 从积木组装到3D打印再到分子自组装（侵删）
18. 我们能在化学自组装的道路上走多远？How Far Can We Push Chemical Self-Assembly? https://www.science.org/doi/10.1126/science.309.5731.95
现在大多数人都已经知道，物质都是由很小的原子组成的。然而大多数物理学家其实并不太关心这些物质是怎么被制造出来的，而是关心由各种物质组成的自然界背后有哪些运动规律和变化秘密，也就是更喜欢研究支配自然界中纷繁复杂的物质运动和变化的规律。然而化学家则不同，化学家喜欢造物，迷恋于揭示自然界各种物质是怎么被上帝造出来的，用专业的词语说就是喜欢合成。
从现代的学科分类来看，至少目前还没有出现所谓的合成天文学或合成物理学，所以化学和物理一直以来都是两个截然不同的研究领域。当然物理学家做实验也要制造东西和样品，但大多数都是宏观层面的组装，经常采用机械切削的物理方法，最多加热融化锻造一下，即采用从宏观尺度到微观尺度的从上而下的方法。而化学家则更关心怎么从微观层面“切削和合成”新分子或新物质，即从微观尺度到宏观的从下到上的方法，而他们的方法则被称为化学方法。所以化学家们一直以来总是在分子合成方面想方设法寻找新的技术和方法。
图2 物理和化学两种不同的方法（来自网络侵删）
从“炼金术”开始到现在已经过去了100多年的时间，化学家们都一直迷恋于利用加热、加压、加催化剂的化学方法把分子的共价键打断，成功让原子之间通过共享电子形成的共价键发生断裂又让另一些原子结合形成新的共价键，从而合成不同的分子。利用这种化学的合成方法，化学家们已经学会了将多达1000个原子自由组合成任何一种他们喜欢的分子结构。
尽管化学家们所掌握的高能分子合成方法已经给人们留下了深刻的印象，但与我们周围充满各种各样复杂物质形态的自然界相比，化学家们分子层面的合成在大自然面前简直就是不值一提。在自然界，所有的物质形态，小到细胞大到雪松树，它们都是由无数小分子通过弱相互作用连接在一起构成的。 这些弱的相互作用，如氢键、范德瓦尔斯力以及π-π相互作用等等，控制着所有物质形态的组装和成形，包括DNA分子的双螺旋结构、蛋白质的合成（如图3所示）到一个个水分子相互结合形成液态的水。 这种存在于分子间的微妙的力不仅能驱动分子运动，还能使分子自发聚集在一起组装成为更为复杂的结构。
图3 人体细胞中通过氨基酸来组装血红蛋白的过程（图片来自网络侵删）
磷脂分子会自组装结合在一起形成细胞膜，细胞会自组装结合在一起形成组织和器官， 组织器官会自动组装在一起形成整个生物体。 但是直到今天，化学家们的化学合成能力依然停留在分子水平，还远没有达到接近自然界造物的常规水平，甚至自然界中那些看似普通的物质如细胞膜，化学家们都无法人为地控制并轻松地合成。 那么化学家们在实验室里已经成功合成成千上万种不同的无机物和有机物，难道他们没有打算利用自然界这种稀松平常的自组装方法去合成分子水平以上更为复杂的物质结构吗?
其实，不用担心，他们早已开始这方面的工作了。 在过去的30年里，化学家们在认识非共价键合成的基本规则方面已经取得了重大进展。 比如在这些规则中有一条是：物以类聚。相似的分子更喜欢相似的分子，也就是具有相似性质的分子结构倾向于聚集在一起，这个我们可以在疏水和亲水的相互作用中看到这一点。脂类分子间亲水和疏水的相互作用促使水中的脂类分子头和尾分别会聚集在一起构成两层膜的结构，从而形成包围在细胞周围的保护层。 磷脂分子油性的疏水性尾部会自发聚在一起，以避免与水的任何接触，而它们有极性的亲水的头部则聚集在一起全部面向液体（如图4所示）。 另一条规则是：自组装由更为节约能量的反应所左右。排除那些分子不合适的结构，分子们会自行通过合适的低能量输入反应组装形成复杂而有序的结构。
图4 磷脂分子结构和自组装的分子膜（图片来自网络侵删）
现在化学家已经学会利用这些规则来设计具有适度复杂性的自组装体系。 例如能携带药物的脂质体，这种分子体系由类似于细胞膜的磷脂双分子层构成，在商业上被用于将药物运送到患者的癌变组织。另一种利用自组装形成的分子叫做轮烷(rotaxanes)，它可以在两种稳定的状态之间来回振荡（如图5所示），有望在未来制造成分子开关，应用于将来的分子生物计算机的核心部件。
图5 轮烷(rotaxanes)及其两个不同的状态（图片来自网络侵删）
但是，由于计算机电路小型化和纳米微加工技术的不断发展，人们对复杂性的需求在不断增长。 随着计算机芯片加工尺寸的不断缩小，制造这些越来越小部件的成本正在不断飙升。 现在，芯片制造公司普遍采用的方法依然是通过将材料物理削减到所需的尺寸来制造结构，例如普遍采用光刻或电子束刻蚀这种从上至下(Up down to bottom)的物理方法进行微加工（如图6所示）。 然而，从某种程度上说，用化学这种从下至上(Bottom up)的方法去设计和制造复杂的微观结构能使微加工工艺变得更加经济便宜。
图6 计算机的从上到下的光刻工艺（来自网络侵删）
同时自组装技术也是构建各种纳米复杂结构唯一实用的方法。然而，为了确保分子组件正确地组装起来却并不是一件容易的事情。由于分子间自组装的作用力非常微弱，自组装的分子可能会被约束在一种不需要的能量构象之中，致使组装过程中的缺陷无法避免。所以任何依赖于自组装的系统都必须能够容忍这些缺陷的存在，或者能够有效地修复这些自组装导致的缺陷。为了解决这个问题，生物体又一次在DNA组装中给我们提供了非常好的例子。细胞在组装DNA分子的时候，酶会在细胞分裂过程中帮助复制DNA链，然而它们在复制中总是会出现错误。例如它们偶尔会在本应该插入T碱基的地方插入A碱基。其中有些错误没有被发现，但大多数错误都会被DNA修复酶捕捉到，这些酶会重新扫描新合成的DNA链并及时纠正复制中出现的错误。
图5 人体细胞中DNA组装过程（侵删）
但像DNA复制中这样的策略对于化学家来说是不容易被效仿的。 但如果他们想要从分子层面从头开始至下而上地构建复杂有序的系统结构，它们就必须习惯用自然界的方式去思考分子组装的一些问题。然而究竟我们能不能利用分子自组装的技术制造出可靠的芯片，或制造出能够在血管组织中稳定安全工作的纳米机器人，或生产出具有活性的细胞甚至生物组织，这依然需要化学家们进行不断地尝试和探索，这条路虽然艰辛但同样充满了令人神往的机遇和挑战。 （文 Robert F. Servic）
