ADC药物显神通!打击面广、还抗耐药,后线治疗疗效确切

2021年10月12日20:17:13 科学 1248

Dato-DXd是靶向TROP2的抗体耦联药物(ADC),据WCLC 2021和ESMO 2021报道Dato-DXd治疗经治的非小细胞肺癌及驱动基因异常的NSCLC的客观缓解率达30%左右,血液学毒性较少,而间质性肺病是需要注意的不良反应。


TROP2,新兴的泛瘤种靶点

TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白,又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)。以往研究表明,它在人体健康组织中有不同水平的表达,表达水平最高的是乳腺、肾脏、以及胰脏的上皮组织。无论TROP2在健康组织中的表达水平如何,它在多种肿瘤中的表达水平都会显著升高,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌卵巢癌等。TROP2的高度表达在肿瘤生长过程中起到关键作用,而且还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。在肺癌中,不论腺癌鳞癌还是小细胞肺癌TROP2表达均有升高。


由于TROP2在多种实体瘤中广泛表达,又是位于细胞表面,能够被抗体有效识别的蛋白,因此它成为ADC研发的热门靶点之一。靶向TROP2的ADC有潜力医治多种癌症类型。


第一三共不一般的ADC技术

抗体耦联(ADC)药物一般是将单抗隆抗体和化疗药物结合起来,可以通过单抗将化疗药物精准投送到表达特定蛋白的肿瘤细胞内部,被称为“魔术子弹“。


Dato-DXd(DS-1062)为日本第一三共开发,由靶向TROP2的单克隆抗体与创新的DNA拓扑异构酶I抑制剂——德鲁替康(DXd)连接起来,DXd具有独特的作用机制,与常见化疗药物伊立替康相比,活性提高10倍。DXd具有很强渗透细胞膜的能力,让它们在杀伤吞入ADC的肿瘤细胞之后,还能够杀死附近的肿瘤细胞,产生“旁观者效应”(bystander effect)。


Dato-DXd一个单抗可搭载四个 DXd,以较低的搭载量保证安全性。在连接子方面,Dato-DXd的连接子能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割,更易于在肿瘤内释放DXd。


Dato-DXd治疗经治NSCLC客观缓解率28%

WCLC 2021报道了Dato-DXd治疗实体瘤的I期研究中NSCLC队列数据。研究纳入180例经治的NSCLC,分别接受三个不同剂量Dato-DXd。74%-88%的患者接受过免疫治疗,96%-98%的患者接受过含铂化疗,82%-90%的患者为非鳞癌,14%-19%的患者为EGFR突变,34%-41%的患者有脑转移


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图一 经治NSCLC患者基线特征和药物曝露情况


不同剂量组的患者的客观缓解率(ORR)均超过20%,其中推荐剂量6mg/kg组的ORR达28%,中位缓解持续时间为10.5个月,40%的患者疾病稳定


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图二 不同剂量组NSCLC的疗效和肿瘤缓解持续时间


安全性方面,6mg/kg组中54%的患者出现了≥3级不良反应,48%的患者出现严重不良反应,26%的患者出现了≥3级药物相关不良反应,14%的患者因不良反应终止治疗30%的患者因不良反应暂停治疗,10%的患者因不良反应药物减量


值得注意的是,6mg/kg组中6%的患者出现药物相关的间质性肺病(ILD),4%为≤2级,2%为3-4级。而在8mg/kg组有4%的患者因药物相关ILD死亡


在≥30% 的患者中观察到的治疗期间不良反应包括(所有级别,≥3 级):恶心(52%,1%)、口腔炎(48%,2%)、脱发(39%,0%)和疲劳(32%, 1%)。与另一种靶向TROP2 的ADC 药物相比,Dato-DXd治疗期间的中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少症(6%,1%)和腹泻(16%,0%)发生率较低


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图三 NSCLC患者安全性汇总


Dato-DXd治疗驱动基因异常NSCLC ORR 35%

ESMO 2021报道了Dato-DXd治疗实体瘤的I期研究中具有驱动基因异常的经治NSCLC患者数据。有34例患者报告有驱动基因异常,包括EGFR突变(85%)、ALK融合(9%)、ROS1融合和RET融合各3%


41%的患者先前接受过免疫治疗,91%的患者接受过含铂化疗,85%的患者接受过TKI靶向治疗,69%接受过奥希替尼治疗

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图四 驱动基因异常患者基线特征和药物曝露情况

34例患者的ORR为35%,中位缓解持续时间9.5个月,41%的患者疾病稳定。各类EGFR突变,包括20ins,T790M以及接受过奥希替尼治疗的患者均有部分缓解病例。ALK融合患者有1例部分缓解。

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图五 不同突变类型的疗效

驱动基因异常患者接受Dato-DXd治疗的安全性与NSCLC患者总体相似,最常见的任何级别不良反应是恶心 (62%) 和口腔炎 (56%),血液学毒性并不常见。多数患者接受过奥希替尼治疗似乎并未增加ILD的发生率,只有1例患者出现药物相关ILD,剂量为8mg/kg,患者死亡(5级)


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图六 驱动基因异常安全性汇总


总的来说Dato-DXd在接受过多线治疗的NSCLC中,不论是否有驱动基因异常均有确切的疗效,不良反应可以耐受,血液学毒性较少,这对接受过含铂化疗的患者来说是友好的,但间质性肺病需要注意,尤其是8mg/kg剂量有致死性ILD事件。ILD似乎与Dato-DXd搭载的德鲁替康相关,同样搭载德鲁替康的靶向HER2的ADC药物T-DXd也有较多药物相关ILD事件。


Dato-DXd治疗经治NSCLC的疗效中等,先前不同的靶向TROP2 ADC药物的研究分析显示TROP2表达高低与疗效无关,仍需继续探索预测疗效的生物标记物。

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