近年来，以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂获批多个肿瘤适应症，并不断冲击目前的标准治疗方案，由此将肿瘤治疗带入免疫治疗时代。与此同时， ADC（抗体偶联药物）也迎来黄金发展时代。不同的两条赛道衍生的产品，在多个癌种上都展示出良好的前景。并在治疗手段有限的复发/转移性宫颈癌领域，取得突破性进展，先是ADC药物tisotumab vedotin获得FDA批准上市，紧接着，PD-1/CTLA -4双抗AK104于9月24日正式获得NMPA受理，并获优先审评。让人期待不同赛道上迭代发展的药物，能够真正惠及临床患者。
首款TF靶向ADC药物
9月20日，西雅图遗传学（Seagen）与Genmab A/S宣布其在研的tisotumab vedotin获得FDA加速批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌，成为首个靶向TF（组织因子）的宫颈癌新药，也是全球获批的第12款ADC药物。
图1 tisotumab vedotin作用机制 [1]
tisotumab vedotin是一种新型ADC药物，包含靶向组织因子（tissue factor, TF）的单克隆抗体部分，以及微管破坏剂—甲基金盏花素E（MMAE），TF在多种实体瘤中异常表达，能促进肿瘤生长、新生血管生成和加快肿瘤转移，tisotumab vedotin在与肿瘤细胞表面TF结合并内化后，会释放MMAE诱导细胞毒性，从而有效杀伤肿瘤细胞，在宫颈癌领域展示出非常好的治疗效果。
此次适应症的批准正是基于宫颈癌领域的innovaTV 204研究（NCT03438396）的良好结果，该研究是一项开放标签、多中心、单臂试验，共计入组101例复发性或转移性宫颈癌患者，69%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，用药方案为tisotumab vedotin 2 mg/kg Q3W，主要研究终点为基于RESISITv1.1的 ORR(IRC)，次要终点为研究者评估的ORR，DOR，PFS，OS，安全性和耐受性。
图2 innovaTV 204研究患者瀑布图 [1]
随访结果良好，ORR为24%（95%CI:15.9%，33.3%），中位缓解期为8.3个月（95% CI:4.2，未达到）。TRAE（1-2级）为65%，TRAE（≥3级）为28%，包括血红蛋白下降、疲劳、淋巴细胞减少、腹泻和皮疹等。
PD-1/CTLA-4双抗
ADC新药tisotumab vedotin 获得FDA的快速批准上市，无疑是具有划时代意义的。而在单抗及双抗赛道，针对复发或转移性宫颈癌患者，近年来也有多款产品带来突破性进展。
2021年6月，Agenus宣布FDA已受理其抗PD-1单抗Balstilimab（研发代码：AGEN2034）用于治疗复发性或转移性宫颈癌的上市申请，并获得加速审评资格。
图3 AGEN2034 作用机制
本次申请是基于ESMO 2020上提交的Balstilimab（抗PD-1单抗）单独或联合使用Zalifrelimab（抗CTLA-4单抗）在复发转移宫颈癌两项独立的Ⅱ期试验（NCT03104699 和 NCT03495882）初步结果，Balstilimab单药用于宫颈癌的总响应率（ORR）为14%，联合zalifrelimab的ORR为22%。难能可贵的是，双免疫联合方案在ORR和DOR数据上优于Balstilimab单药，不良事件却没有明显增加。
图4 Balstilimab与 Zalifrelimab研究结果 [2]
正式基于该双免联合方案展示出的良好疗效的耐受性，2020年6月，贝达与美国公司Agenus达成合作，支付Agenus公司1500万美元首付款，同时贝达投资以2000万美元现金认购Agenus增发的股份，贝达药业取得在中国区域内单用或联用治疗除膀胱内给药外的所有肿瘤学和非肿瘤学适应症的独家开发并商业化Balstilimab和 Zalifrelimab的权利。
无论是安进的Balstilimab和 Zalifrelimab双免联合方案在宫颈癌领域的优秀表现，还是施贵宝的“O + Y”双免联合方案获批多个瘤种适应症，对我们启示的一点是，阻断PD-1和CTLA-4这两个靶点能够显著提高治疗效果。但毒副反应一直是饱受诟病，国内也有不少企业开发双特异性单克隆抗体，期冀能够获得更好的突破。
基于PD-1/CTLA -4两个靶点的双抗，进度最快的是康方生物（9926.HK）自主研发的AK104，2021年9月24日, 国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理公司全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体凯得宁单抗（Cadonilimab，研发代号：AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并获优先审评。这也使得凯得宁单抗有望成为全球第一个递交上市申请并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。
图5 AK104结构图
Cadonilimab在注册性II期临床中表现出来的单药有效性和安全性数据令人鼓舞，在复发或转移性宫颈鳞癌患者中的客观缓解率达到47.6%。Cadonilimab的安全性数据也令人欣喜。3级及以上药物相关不良事件（TRAE）的发生率仅为12.9%，安全性与PD-1单药相当。值得一提的是，Cadonilimab不仅在PD-L1阳性人群中获得较高的响应率，在PD-L1阴性人群中也看到了不俗的效果，中位无进展生存期也有显著提升，为中国晚期宫颈癌患者带来更好的治疗手段。
总结
2030年是《加速消除宫颈癌全球战略》和《健康中国2030》纲要的共同关键节点，对于复发或转移性宫颈癌，如何有效提高5年生存率，尤为重要。tisotumab vedotin获得FDA批上市，以AK104（PD-1/CTLA-4双抗）为代表的新型抗体药物获得NMPA受理，期望能够早日国内获批上市，真正惠及临床患者。
参考文献：
[1] Robert L Coleman Lancet et al. Oncol 2021; 22: 609–19.
[2] 2020 ESMO Congress; September 20, 2020; virtual.Abstract LBA34.
