未经治疗的人黑色素瘤颅内和颅外转移图谱

撰文 | 我的闺蜜老红帽

黑色素瘤颅内转移在恶性肿瘤颅内转移中占据第三位，其中，前两位分别为肺癌和乳腺癌【1】，严重影响人类的生存和健康。但是，许多病人对免疫检查点联合治疗的响应不算理想【2，3】。之前的研究工作集中在恶性肿瘤颅内转移方面，这很可能说明人黑色素瘤颅内转移与其他恶性肿瘤在基因型、表型以及肿瘤微环境上存在差异【4】。

随着单细胞测序技术的发展和成熟，各类肿瘤的发病机制和工作机理也有了深入的研究和探讨，尤其值得注意的是其抗药性和免疫治疗这两方面，其中就包括 转移黑色素瘤【5，6】。但是，单细胞测序需要新鲜的病人样本，这为此类研究的实际操作设置了障碍，而且，病人往往已经接受了多种治疗，包括手术介入治疗，这也为不同治疗方式的具体疗效研究提供了困难。

2022年7月7日，来自美国哥伦比亚大学的Benjamin Izar研究组在Cell上发表题为Dissecting the treatment-naive ecosystem of human melanoma brain metastasis的文章，通过多组学单细胞图谱的方法，研究了人黑色素瘤颅内和颅外转移的具体情况。

首先，作者收集了22份未经治疗的黑色素瘤颅内转移病人样本和10份颅外转移样本，通过单细胞测序技术，得到114455个单细胞转录组。并且，作者收集了跨度长达15年的冷冻病理样本进行研究。通过多组学分析，作者得到9组主要细胞类型，包括恶性肿瘤细胞（n=92733），白细胞（n=20449），T细胞和NK细胞（n=18650），B细胞和浆细胞（n=3695），体细胞（n=3804），中枢神经细胞（n=1708），内皮细胞（n=896以及表皮细胞（n=276）。而对于恶性肿瘤细胞，作者通过全外显子测序发现，黑色素瘤颅内转移要比颅外转移基因组变化更大，这说明黑色素瘤颅内转移情况下基因组更加不稳定。

接下来，作者研究黑色素瘤颅内和颅外转移情况下肿瘤细胞的异同。通过基因聚类分析和精细标记等方法，作者发现，颅内转移的肿瘤细胞高表达肿瘤生长发育、肿瘤环境维护以及神经元分化、形变以及粘附的基因，氧化磷酸化和PI3K等信号通路也高度活化；而颅外转移则高表达表皮细胞向间充质转变的基因，高度活化的通路包括细胞粘附以及MTORC1等。另外，作者还通过5B1和4L细胞系建立了小鼠颅内和颅外转移模型，并对17组恶性肿瘤样本进行RNA测序分析。作者发现，二者之间的变化差异与人类样本基本类似，上述结果说明，颅内和颅外转移肿瘤细胞具有强异质性，综合人类样本和小鼠样本转录组变化情况，作者发现一组包含神经相关基因的标签很可能参与肿瘤颅内转移。

最后，作者研究肿瘤颅内转移的可能机制。作者发现，黑色素瘤颅内转移的肿瘤细胞表现出神经元样表型，这一表型很可能有助于恶性肿瘤颅内转移。另外，作者所检测到的17562组髓系细胞转录组中，12579来自于颅内转移，4983来自于颅外转移。其中绝大部分（13049组）是单核细胞来源的巨噬细胞，并具有原致癌特性。对于T细胞来说，黑色素瘤颅内和颅外转移的区别在于免疫检查点蛋白表达的差异。最后，作者通过16份病人组织样本（包括11位颅内转移和5位颅外转移）空间单细胞转录组学分析发现，浆细胞存在较强空间依赖性。值得注意的是，抗原递呈相关基因，尤其是I型干扰素响应相关也存在较强空间依赖性。

综上所述，作者通过多维度单细胞图谱分析揭示了人黑色素瘤未经治疗情况下颅内转移和颅外转移的区别，包括基因组和转录谱变化以及肿瘤微环境差异等。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.007v

制版人：十一

参考文献

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2. Tawbi, H.A., Forsyth, P.A., Algazi, A., Hamid, O., Hodi, F.S., Moschos, S.J., Khushalani, N.I., Lewis, K., Lao, C.D., Postow, M.A., et al. (2018). Combined Nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N. Engl. J. Med. 379, 722–730.

3. Brastianos, P.K., Curry, W.T., and Oh, K.S. (2013). Clinical discussion and review of the management of brain metastases. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 11, 1153–1164.

4. Fischer, G.M., Jalali, A., Kircher, D.A., Lee, W.C., McQuade, J.L., Haydu, L.E., Joon, A.Y., Reuben, A., de Macedo, M.P., Carapeto, F.C.L., et al. (2019). Molecular profiling reveals unique immune and metabolic features of melanoma brain metastases. Cancer Discov 9, 628–645.

5. Jerby-Arnon, L., Shah, P., Cuoco, M.S., Rodman, C., Su, M.J., Melms, J.C., Leeson, R., Kanodia, A., Mei, S., Lin, J.R., et al. (2018). A cancer cell program promotes T cell exclusion and resistance to checkpoint blockade. Cell 175, 984–997.e24.

6. Tirosh, I., Izar, B., Prakadan, S.M., Wadsworth, M.H., Treacy, D., Trombetta, J.J., Rotem, A., Rodman, C., Lian, C., Murphy, G., et al. (2016). Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq. Science 352, 189–196.

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